苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮衍生物及其制备方法和应用技术

苯并[d]异噻唑‑3(2H)‑酮衍生物及其制备方法和应用，该化合物是具有通式（Ⅰ）结构化合物的游离碱或盐：

Benzo[d]isothiazole-3(2H) -ketone derivatives and their preparation methods and Applications

【技术实现步骤摘要】
苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮衍生物及其制备方法和应用
本专利技术属于制药领域，涉及一种取代的苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮衍生物及其制备方法，以及该衍生物在制备脑神经保护剂中的用途。
技术介绍
脑卒中是当今致死率和致残率最高的疾病之一，其中近80％的脑卒中属于缺血性脑卒中。脑卒中发生后脑细胞的存亡取决于神经元细胞受损害的程度，也就是取决于为细胞提供氧气和营养的大脑血流量减少的程度。缺血性脑卒中发生时，缺血核心部位的脑血流严重减少，在60-90min后脑组织发生不可逆损伤；而核心部位外围的局部缺血性半影，大脑血流量相对减少，但细胞代谢异常增高，在缺血发生后的数h内，缺血区域内异常电活动和代谢紊乱形成一个链式反应，称之为“缺血瀑布”，瀑布效应的结局是缺血核心不断扩展、半影逐渐消失，这个过程就是脑卒中治疗的时间窗。国外从二十世纪九十年代开始提出缺血性脑卒中的神经保护治疗，在随后的十年里有了迅猛的发展。神经保护的目标是干预缺血性半影发生的病理生化级联反应，挽救尚具活力的脑组织，防止或延迟细胞死亡。目前神经保护剂种类和作用机制繁多，如电压依赖性钙通道阻滞剂、谷氨酸受体拮抗剂、抗氧化剂、自本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.苯并[d]异噻唑‑3(2H)‑酮衍生物，其特征在于，该化合物是具有通式(Ⅰ)结构化合物的游离碱或盐：

【技术特征摘要】
1.苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮衍生物，其特征在于，该化合物是具有通式(Ⅰ)结构化合物的游离碱或盐：所述的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、乳酸盐或甲磺酸盐中的一种；其中，R1独立地代表“-CH2-CO-”或“-CH2-CH2-”；R2独立地代表“-CH2-CH2-O-”或“-CO-CH＝CH-”；R3独立地代表H、卤素、烃基、卤素取代的烃基、硝基、氨基、腈基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、杂环烷氧基、芳基、取代杂环或取代芳基。2.根据权利要求1所述的苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮衍生物，其特征在于，所述R1为“-CH2-CO-”，R2为“-CH2-CH2-O-”，R3独立地代表H、卤素、烃基、卤素取代的烃基、硝基、氨基、腈基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、杂环烷氧基、芳基、取代杂环或取代芳基，化合物具有通式(Ⅱ)结构：3.根据权利要求1所述的苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮衍生物，其特征在于，所述R1为“-CH2-CH2-”，R2为“-CO-CH＝CH-”，R3独立地代表H、卤素、烃基、卤素取代的烃基、硝基、氨基、腈基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、杂环烷氧基、芳基、取代杂环或取代芳基，化合物具有通式(Ⅲ)结构：4.根据权利要求1所述的苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮衍生物，其特征在于：所述R3代表的芳基或芳烷氧基中的芳基，为苯、联苯或萘，或者为F、Cl、Br、I、C1～10烷基、C1～10烷氧基、硝基或氨基取代的苯、联苯或萘；所述R3代表的烃基指具有1-10个碳原子的直链或支链的烷基，或2-10个碳原子的直链或支链的烯基，或3-10个碳原子的直链或支链的环烷基；所述烷氧基、芳烷氧基或杂环烷氧基中的烷基指具有1-10个碳原子的直链或支链的烷基；上述烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基或癸基；上述烯基是乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基或癸烯基；上述环烷基是环丙基、环丁基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基；所述R3代表的取代杂环或杂环烷氧基中的杂环基指含有从氧、氮、硫原子中任选的一个或一个以上的杂原子的饱和杂环或芳香杂环；所述R3代表的卤素为F、Cl、Br或I；所述R3中取代芳基，其取代基是卤素、硝基、氨基、羟基、醚基、羧基、酯基和酰胺基。5.根据权利要求1所述的苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮衍生物，其特征在于：所述氨基为NH2、R8NH或R9R10N；其中R8、R9或R10为烃基，或者R9R10N为含氮原子的三元～八元杂环，所述烃基指具有1-10个碳原子的直链或支链的烷基，或2-10个碳原子的直链或支链的烯基，或3-10个碳原子的直链或支链的环烷基。6.权利要求1所述苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：a.将1,2-苯并异噻唑-3-酮33.07mmol，四氢呋喃50ml及无水碳酸钾66.14mmol加入250ml茄型瓶中，冰浴下反应30min后加入溴乙酸叔丁酯33.07mmol，冰浴反应3h后，减压蒸除溶剂，加入二氯甲烷30ml及三氟乙酸15ml，室温搅拌反应5h，有白色固体析出，抽滤，得粗品，用无水乙醇重结晶，得到2-(3-氧苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙酸(Ⅵ)；b.将1,2-二溴乙烷39.68mmol及无水碳酸钾39.68mmol加入250mol的三颈瓶中，搅拌升温至60℃，将1,2-苯并异噻唑-3-酮19.84mmol用N,N-二甲基甲酰胺50ml溶解后，滴入反应混合液中，滴加结束继续搅拌2h后，冷却至室温，抽滤，滤液中加入四倍于滤液体积的水，用乙酸乙酯50ml×3萃取水相，取乙酸乙酯相用5％氢氧化钠溶液50ml萃取两三次，再用饱和氯化钠溶液进行洗涤，无水硫酸钠干燥12h，抽滤，减压蒸馏后得无色液体取代苯并异噻唑-3-酮，将取代苯并异噻唑-3-酮3.84mmol及无水哌嗪15.5mmol加入50ml的茄型瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺50ml和三乙胺2ml，升温至60℃搅拌1h后冷却至室温，抽滤，滤液中加入四倍于反应液体积的水，用乙酸乙酯30ml×3萃取水相，合并乙酸乙酯相用饱和碳酸氢钠溶液20ml洗两次，水20ml洗一次，用10％盐酸50ml萃取有机相，使水层pH小于3，水层用15％的氢氧化钠溶液调节pH至大于10，用二氯甲烷25ml×3进行萃取，合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥12h，抽滤，减压蒸除溶剂，得2-(2-(哌嗪-1-基)乙基)苯并[d]异噻唑-2(3H)-酮(Ⅶ)；c.将取代苯酚26.8mmol，1,2-二溴乙烷40.3mmol及水25ml加入250ml茄形瓶中，搅拌升温至95℃，滴加25％氢氧化钠溶液4.8ml，滴加完毕升温至100℃反应12h后冷却至室温，用二氯甲烷30ml×3萃取，合并二氯甲烷层，用5％氢氧化钠溶液20ml×3萃取，饱和氯化钠溶液20ml×3洗涤，无水硫酸钠干燥12h后抽滤，减压蒸除溶剂得将取代苯氧乙基溴，将取代苯氧乙基溴16.8mmol，甲醇50ml及哌嗪67.4mmol加入100ml茄形瓶中，升温至70℃搅拌3h后，减压蒸除溶剂，加入二氯甲烷30ml和饱和碳酸钠溶液15ml溶解、分液，取二氯甲烷层，用饱和碳酸氢钠溶液20ml×3洗涤，水20ml...

【专利技术属性】
技术研发人员：仲琰，韩佳沛，方甜甜，陈俐颐，
申请(专利权)人：东南大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32