一种(R)-3-甲氧基-4-吗啉羧酸-2-丙烯-1-基酯的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种(R)‑3‑甲氧基‑4‑吗啉羧酸‑2‑丙烯‑1‑基酯的制备方法，具体涉及以3‑吗啉酮作为原料，经过酰胺化反应、催化还原反应、甲基化反应高效合成(R)‑3‑甲氧基‑4‑吗啉羧酸‑2‑丙烯‑1‑基酯。其中采用高效的手性催化剂，催化还原成高对映选择性的醇。后续用对甲苯磺酸做催化剂，催化反应生成(R)‑3‑甲氧基‑4‑吗啉羧酸‑2‑丙烯‑1‑基酯。本发明专利技术提供的(R)‑3‑甲氧基‑4‑吗啉羧酸‑2‑丙烯‑1‑基酯的制备方法是一种高收率、高手性纯度、低成本、易操作、易于工业化的制备方法。

Preparation of (R) -3-methoxy-4-morpholine carboxylic acid-2-propylene-1-yl ester

【技术实现步骤摘要】
一种(R)-3-甲氧基-4-吗啉羧酸-2-丙烯-1-基酯的制备方法
本专利技术涉及药物领域，具体涉及一种(R)-3-甲氧基-4-吗啉羧酸-2-丙烯-1-基酯的制备方法。
技术介绍
(R)-3-甲氧基-4-吗啉羧酸-2-丙烯-1-基酯作为新药开发中一个重要的化合物片段，在生物医药领域有着广阔的用途。目前报道的合成方法如下：CN108558907公开报道了以吗啉酮为原料，经酰胺化反应、羰基手性还原、甲基化反应三步合成(R)-3-甲氧基-4-吗啉羧酸-2-丙烯-1-基酯，如附图2所示，此合成方法主要存在的问题是手性还原用到(R)-Me-CBS,此催化剂价格昂贵，不能回收再用，且此催化剂对水很敏感，对设备和原料质量要求很高，不便于工业化生产。
技术实现思路
为了克服以上合成方法存在的问题，提供了一种(R)-3-甲氧基-4-吗啉羧酸-2-丙烯-1-基酯的制备方法。一种(R)-3-甲氧基-4-吗啉羧酸-2-丙烯-1-基酯的制备方法，包括以下步骤：步骤一：将原料3-吗啉酮溶于四氢呋喃，降温，氮气保护下，滴加入正丁基锂-己烷溶液，低温搅拌一段时间，滴加含氯甲酸烯丙酯的四氢呋喃溶液，继续低温搅拌一段时间，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种(R)‑3‑甲氧基‑4‑吗啉羧酸‑2‑丙烯‑1‑基酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤一：将原料3‑吗啉酮溶于四氢呋喃，降温，氮气保护下，滴加入正丁基锂‑己烷溶液，低温搅拌一段时间，滴加含氯甲酸烯丙酯的四氢呋喃溶液，继续低温搅拌一段时间，反应结束后，饱和氯化铵水溶液淬灭，升至室温后，减压浓缩，乙酸乙酯提取，盐水洗涤，干燥，减压蒸馏溶剂，得中间体1；步骤二：在高压釜中加入中间体1以及溶剂，然后加入催化剂，氮气置换，通入氢气至一定压力，控温反应，反应完毕后，氮气置换，过滤，滤液浓缩析晶，得中间体2；步骤三：在反应瓶中依次加入中间体2、甲醇、催化剂，升温反应；反应结束后，浓缩，加水，...

【技术特征摘要】
1.一种(R)-3-甲氧基-4-吗啉羧酸-2-丙烯-1-基酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤一：将原料3-吗啉酮溶于四氢呋喃，降温，氮气保护下，滴加入正丁基锂-己烷溶液，低温搅拌一段时间，滴加含氯甲酸烯丙酯的四氢呋喃溶液，继续低温搅拌一段时间，反应结束后，饱和氯化铵水溶液淬灭，升至室温后，减压浓缩，乙酸乙酯提取，盐水洗涤，干燥，减压蒸馏溶剂，得中间体1；步骤二：在高压釜中加入中间体1以及溶剂，然后加入催化剂，氮气置换，通入氢气至一定压力，控温反应，反应完毕后，氮气置换，过滤，滤液浓缩析晶，得中间体2；步骤三：在反应瓶中依次加入中间体2、甲醇、催化剂，升温反应；反应结束后，浓缩，加水，EA萃取，盐水洗涤，干燥，减压浓缩，得产品。2.根据权利要求1所述的一种(R)-3-甲氧基-4-吗啉羧酸-2-丙烯-1-基酯的制备方法，其特征在于：步骤一中所述的低温为-50～0℃。3.根据权利要求1所述的一种(R)-3-甲氧基-4-吗啉羧酸-2-丙烯-1-基酯的制备方法，其特征在于：步骤二中所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃。4.根据权利要求1所述的一种(R)-3-甲氧...

【专利技术属性】
技术研发人员：王坤鹏，韩月林，
申请(专利权)人：南京焕然生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32