一种药用级柠檬酸铁的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种药用级柠檬酸铁的制备方法，包括以下步骤：将柠檬酸、氧化铁溶于水中，所述柠檬酸、氧化铁、水的摩尔比为(1.1～3):1:(40～80)，反应温度为75～80℃，反应时间为1～12h，冷却至室温，滴加有机溶剂，所述有机溶剂与所述氧化铁的摩尔比为(35～125):1，滴完后搅拌反应0.1～10h，过滤，滤饼用有机溶剂洗涤，40～50℃减压干燥1～12h，得到所述药用级柠檬酸铁。本发明专利技术提供的药用级柠檬酸铁的制备方法，使用氧化铁代替氯化铁，反应过程中没有无机盐生成，操作简便，且制备得到的柠檬酸铁组分一致，含有2.5个结晶水，比表面积在32.4～39.9m

A preparation method of medicinal grade ferric citrate

【技术实现步骤摘要】
一种药用级柠檬酸铁的制备方法
本专利技术属于有机化学和药物化学
，具体涉及一种药用级柠檬酸铁的制备方法。
技术介绍
柠檬酸铁为新型磷结合剂，可用于慢性肾病患者、血液透析患者及腹膜透析患者的高磷血症。在消化系统中三价铁离子结合磷酸根形成磷酸铁被排除体外，被吸收的柠檬酸在肝脏转换成碳酸氢根可以帮助解决病人的代谢性酸中毒，部分被还原的二价铁被吸收后提高了血清铁蛋白的含量，从而改善病人的贫血。日本、中国台湾、美国的临床研究表明，柠檬酸铁有明显的降血磷作用，与临床常用药物司维拉姆对比，降血磷效果一致，但具有明显降低EPO及静脉铁剂的用量，迅速稳定的降低钙化指标(Ca×P)，防止软组织钙化的优势，且用量小，副作用更低，市场前景较好。柠檬酸铁的结构式如下：专利CN105985232公开了一种高含量的枸橼酸铁及其制备方法，用枸橼酸钠的水溶液和三氯化铁的醇水溶液反应，再通过精制制备得到，合成路线如下：由于其在反应过程中有大量的盐生成，通过简单的洗涤去除不尽，最终导致成品中盐的含量偏高，未披露其产物的结晶水数目和比表面积。专利CN101253186A公开了一种医药级铁有机化合物、其应用及其制备方法，六水合氯化铁水溶液和氢氧化钠反应制备氢氧化铁，接着再和柠檬酸反应制备而得，合成路线如下：由于在氢氧化铁制备过程中会产生大量的盐，工艺中通过洗涤的方法去除盐，而生成的氢氧化铁是胶状物，过滤的时候速度非常慢，这势必会导致生产周期长，并且会产生大量的废水，不利于工业化大生产。综上所述，目前柠檬酸铁的合成工艺中都会产生大量的无机盐，并且有的合成目标化合物结晶水数目不明确，而药用级柠檬酸铁必须组分明确，并且其和食品级最大的区别就在于比表面积，药用级柠檬酸铁的比表面积要远远大于食品级，因此，制备出具有固定分子组成、比表面积符合药用级要求的柠檬酸铁至关重要。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种药用级柠檬酸铁的制备方法，分子式固定，比表面积符合药用级要求，操作简便，反应周期短，适合工业化大生产。为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：本专利技术的第一个方面提供了一种药用级柠檬酸铁的制备方法，包括以下步骤：将柠檬酸、氧化铁溶于水中，所述柠檬酸、氧化铁、水的摩尔比为(1.1～3):1:(40～80)，反应温度为75～80℃，反应时间为1～12h，冷却至室温，滴加有机溶剂，所述有机溶剂与所述氧化铁的摩尔比为(35～125):1，滴完后搅拌反应0.1～10h，过滤，滤饼用有机溶剂洗涤，40～50℃减压干燥1～12h，得到所述药用级柠檬酸铁。所述柠檬酸、氧化铁、水的摩尔比为1.2:1:55.5。所述柠檬酸为一水柠檬酸。所述有机溶剂为丙酮、无水乙醇、甲醇、异丙醇、丁醇、四氢呋喃中的至少一种。所述药用级柠檬酸铁的比表面积为32.4～39.9m2/g。本专利技术的第二个方面提供了一种所述方法制备的药用级柠檬酸铁。由于采用上述技术方案，本专利技术具有以下优点和有益效果：本专利技术提供的药用级柠檬酸铁的制备方法，使用氧化铁代替氯化铁，反应过程中没有无机盐生成，操作简便，且制备得到的柠檬酸铁组分一致，分子式确定，含有2.5个结晶水，比表面积在32.4～39.9m2/g之间，符合药用级的要求。本专利技术提供的药用级柠檬酸铁的制备方法，通过氧化铁和过量的柠檬酸在水溶液中反应生成柠檬酸铁，由于过量的柠檬酸能溶于有机溶剂，而柠檬酸铁不溶于有机溶剂，因此通过加入和水不互溶的有机溶剂使得产物析出，而过量的柠檬酸溶于有机溶剂和水得到去除，因此最终成品纯度高；其次整个反应就一步反应，操作简单，最终产物的收率也相对高，而且整个反应投料配比固定，因此制备出的柠檬酸铁组分一致，并且通过滴加的方式将有机溶剂滴加至反应液中，发现最终柠檬酸铁的比表面积达到了33m2/g以上，符合药用级的要求。本专利技术提供的药用级柠檬酸铁的制备方法，使用氧化铁代替三氯化铁合成柠檬酸铁，在反应过程中只生成产物和水，绿色环保，其无需处理可直接用和水互溶的有机溶剂将产物析出。附图说明图1是药用级柠檬酸铁的热重分析(TGA)图谱。具体实施方式为了更清楚地说明本专利技术，下面结合优选实施例对本专利技术做进一步的说明。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本专利技术的保护范围。本专利技术实施例制备的药用级柠檬酸铁，对于药用级柠檬酸铁的要求，日本药品说明书，柠檬酸铁比表面积：32.4～39.9m2/g。实施例1一种药用级柠檬酸铁的制备方法，反应如下，包括以下步骤：100g一水柠檬酸(0.48mol)、63.9g氧化铁(0.4mol)、400g水混合搅拌加热升温至75～80℃，保温反应4小时后溶液澄清，停止反应，将反应液冷却至室温，滴加丙酮1260g至反应液中，约1小时滴完，滴完室温搅拌1小时，过滤，滤饼用100g丙酮洗涤，40～50℃减压干燥6小时，得浅棕色固体柠檬酸铁化合物105.4g，结构式为FeC6H5O7.2.5H2O，收率83.8％。如图1所示，图1是药用级柠檬酸铁的热重分析(TGA)图谱。从图1中可以得出样品中含有2.5个结晶水，第一个台阶为失水峰，第二个台阶为样品的降解所致。1HNMR(400MHz,D2O)，δ2.69(d,J＝71.4Hz,4H)。IR(KBr压片，cm-1)，3424.14(ν–OH)，1617.24(νasCOO-)，1382.49(νsCOO-)，851.69(δFe-O)。实施例2一种药用级柠檬酸铁的制备方法，包括以下步骤：100g一水柠檬酸(0.48mol)、63.9g氧化铁(0.4mol)、400g水混合搅拌加热升温至75～80℃，保温反应4小时，溶液澄清，停止反应，将反应液冷却至室温，滴加无水乙醇1240g至反应液中，约1小时滴完，滴完室温搅拌1小时，过滤，滤饼用100g无水乙醇洗涤，40～50℃减压干燥6小时，得浅棕色固体柠檬酸铁化合物103.2g，结构式为FeC6H5O7.2.5H2O，收率82％。实施例3一种药用级柠檬酸铁的制备方法，包括以下步骤：100g一水柠檬酸(0.48mol)、63.9g氧化铁(0.4mol)、400g水混合搅拌加热升温至75～80℃，保温反应4小时，溶液澄清，停止反应，将反应液冷却至室温，滴加甲醇1270g至反应液中，约1小时滴完，滴完室温搅拌1小时，过滤，滤饼用100g甲醇洗涤，40～50℃减压干燥6小时，得浅棕色固体柠檬酸铁化合物100.1g，结构式为FeC6H5O7.2.5H2O，收率79.6％。对比例1参照专利CN105985232的条件：室温条件下，用1.54L的95％乙醇将三氯化铁(257g，0.952mol)搅拌溶解后过滤，滤液加入到反应瓶中，将柠檬酸钠(140g，0.476mol)用350ml纯水溶解过滤后，缓慢加入到三氯化铁的95％乙醇溶液中，约1h加完。升温到50℃左右，保温反应3h。停止反应，将反应液冷却至室温，过滤，滤饼用纯水200ml于室温搅拌洗涤2次，过滤，得柠檬酸铁粗品湿料90g。室温条件下，将柠檬酸铁粗品湿料90g和纯水270g加入到反应瓶中，加热至50±5℃，搅拌洗涤1h，将混悬液冷却至室温，过滤，滤饼用95％乙醇30ml在室温下搅拌洗涤30分钟，过滤，滤饼50±5℃干燥4h，得柠檬酸铁7本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药用级柠檬酸铁的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：将柠檬酸、氧化铁溶于水中，所述柠檬酸、氧化铁、水的摩尔比为(1.1～3):1:(40～80)，反应温度为75～80℃，反应时间为1～12h，冷却至室温，滴加有机溶剂，所述有机溶剂与所述氧化铁的摩尔比为(35～125):1，滴完后搅拌反应0.1～10h，过滤，滤饼用有机溶剂洗涤，40～50℃减压干燥1～12h，得到所述药用级柠檬酸铁。

【技术特征摘要】
1.一种药用级柠檬酸铁的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：将柠檬酸、氧化铁溶于水中，所述柠檬酸、氧化铁、水的摩尔比为(1.1～3):1:(40～80)，反应温度为75～80℃，反应时间为1～12h，冷却至室温，滴加有机溶剂，所述有机溶剂与所述氧化铁的摩尔比为(35～125):1，滴完后搅拌反应0.1～10h，过滤，滤饼用有机溶剂洗涤，40～50℃减压干燥1～12h，得到所述药用级柠檬酸铁。2.根据权利要求1所述的药用级柠檬酸铁的制备方法，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：袁相富，赵铭，张崇东，
申请(专利权)人：上海万巷制药有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31