一种淫羊藿素中间体的制备方法技术

本发明专利技术提供一种淫羊藿素中间体的制备方法，该方法包括以下步骤：a.将间苯三酚与2‑苄氧基乙酰化试剂和2‑苄氧基乙腈中的一种反应，得到2‑苄氧基‑1‑(2,4,6‑三羟苯基)乙酮；b.将步骤a得到的反应产物与对甲氧基苯甲酰卤进行贝克‑文卡塔拉曼反应反应，得到3‑(苄氧基)‑5,7‑二羟基‑2‑(4‑甲氧基苯基)‑4H‑苯并吡喃‑4‑酮；c.将步骤b得到的反应产物进行氢化反应，得到淫羊藿素中间体3,5,7‑三羟基‑2‑(4‑甲氧苯基)‑4H‑苯并吡喃‑4‑酮。

A preparation method of icariin intermediate

【技术实现步骤摘要】
一种淫羊藿素中间体的制备方法
本专利技术涉及一种淫羊藿素中间体的制备方法，属于医药领域。
技术介绍
阿可拉定，又名淫羊藿素、淫羊藿苷元，是从中药材淫羊藿中提取分离得到的淫羊藿提取物经酶转化得到的新的有效单体，其结构如下式(I)所示：在申请号为201710565481.4的中国专利申请中公开了一种淫羊藿素的合成方法，该方法是以式(Ⅱ)化合物为原料，进行合成的。然而，以上专利申请中对于阿可拉定的中间体，即式(Ⅱ)化合物的合成方法在该申请中并没有公开。在公开号为CN101205223的中国专利申请中公开了式(Ⅱ)化合物山奈酚-4-氧甲醚的合成方法，合成路线如下：在以上反应路线中，间苯三酚与苄氧乙腈在路易斯酸和盐酸气的作用下进行傅克酰化反应，生成化合物iv；化合物iv与叔丁基二甲基氯硅烷反应，对2,4位两个酚羟基进行保护，生成化合物v；化合物v再经过酯化和碱性条件下加热关环两步反应生成含有C环的化合物vii。化合物vii经过两步脱保护最终得到山奈酚-4-氧甲醚，如式(Ⅱ)。在以上反应过程中，在构建C环的过程中都进行了选择性的酚羟基保护，在6位酚羟基与对甲氧基苯甲酸进行酯化反应，并且之后进行关环反应，关环反应之后再进行两步脱保护反应，得到中间体化合物(Ⅱ)。从现有技术来看，获得中间体化合物(Ⅱ)反应步骤多，因此需要一种更为简单的获得中间体化合物的方法。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种制备淫羊藿素中间体山奈酚-4-氧甲醚的方法，通过该方法制备的山奈酚-4-氧甲醚步骤简单，产品的杂质少。本专利技术一方面提供了一种制备淫羊藿素中间体山奈酚-4-氧甲醚的方法，该方法包括以下步骤：a.将反应物间苯三酚与反应物2-苄氧基乙酰化试剂和2-苄氧基乙腈中的一种反应，得到2-苄氧基-1-(2,4,6-三羟苯基)乙酮；b.将步骤a得到的反应产物与对甲氧基苯甲酰化试剂反应，得到3-(苄氧基)-5,7-二羟基-2-(4-甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；c.将步骤b得到的反应产物进行脱苄基保护反应，得到淫羊藿素中间体3,5,7-三羟基-2-(4-甲氧苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮。优选地，步骤a中的2-苄氧基乙酰化试剂选自2-苄氧基乙酰氯、2-苄氧基乙酰溴和2-苄氧基乙酸酐中的一种或几种。优选地，步骤a的反应在弱极性有机溶剂中，当反应试剂为2-苄氧基乙酰化试剂时，路易斯酸作为催化剂；当反应试剂为2-苄氧基乙腈时，还向反应溶剂中通入HCl气体。优选地，所述的路易斯酸选自三氯化铝、氯化铁、三氯化钛、三氯化锡、氯化锌、三氟化硼、三氟化硼乙醚、五氯化锑、磷酸、三氟甲磺酸以及镧系元素三氟甲磺酸盐中的一种或几种。最优选地，所述的弱极性有机溶剂为醚类溶剂、卤代烷烃类溶剂、酯类溶剂、二硫化碳和芳香烃溶剂中的一种或几种。优选地，所述的醚类溶剂选自乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和1,4-二氧六环的一种或几种；所述的卤代烷烃类溶剂选自二氯甲烷或1,2-二氯乙烷；所述的酯类溶剂选自乙酸乙酯或乙酸异丙酯；所述的芳香烃溶剂选自甲苯、硝基苯或氯苯。优选地，步骤a的反应温度为-20-50℃。更优选地，步骤a的反应温度为0-20℃。优选地，步骤b的对甲氧基苯甲酰化试剂包括对甲氧基苯甲酸、对甲基苯甲酰氯、对甲基苯甲酰溴和对甲基苯甲酸酐中的一种或几种。更优选地，还在步骤b的反应中加入碱。再优选地，所述的碱包括含氮有机碱、胺类、醇盐、碳酸盐和有机胺盐中的一种或几种。再优选地，所述的含氮有机碱包括1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯或4-二甲基氨基吡啶。最优选地，所述的胺类包括二异丙基乙胺或三乙胺。最优选地，所述的醇盐包括叔丁醇钾或甲醇钠，碳酸盐包括碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯，所述的有机胺盐包括二异丙基胺基锂或二(三甲基硅基)胺基钠。优选地，步骤b的反应溶剂选自醚类溶剂、酰胺类溶剂、酯类、芳香烃类、酮类、吡啶和腈类溶剂中的一种或几种。更优选地，所述的醚类溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚和1,4-二氧六环的一种或几种；酰胺类溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮的一种或几种；酯类溶剂为乙酸乙酯或乙酸异丙酯；芳香烃类溶剂为甲苯或二甲苯；酮类溶剂为丙酮或丁酮；腈类溶剂为乙腈。优选地，步骤c中的脱苄基保护反应在80-120℃温度下，与酸进行反应；或者在室温下加入钯催化剂，进行氢化脱苄基反应。更优选地，加酸脱苄基保护的酸选自醋酸、盐酸、氢溴酸和甲磺酸中的一种或几种。优选地，钯催化剂选自钯碳和氢氧化钯碳中的一种或两种。更优选地，加入钯催化剂的氢化反应的溶剂选自醇类溶剂、有机羧酸类、醚类、酯类、卤代烷烃、脂肪烃和芳香烃溶剂中的一种或几种。最优选地，有机羧酸类溶剂为乙酸；醚类溶剂为四氢呋喃或1,4-二氧六环；酯类溶剂为乙酸乙酯；卤代烷烃溶剂为二氯甲烷；脂肪烃溶剂为正己烷或正庚烷；芳香烃溶剂为苯或甲苯。优选地，在步骤a反应结束之后，进行萃取分离反应液，收集有机相。优选地，在步骤b反应结束之后，萃取分离反应液，收集有机相。优选地，步骤c的氢化脱除苄基反应结束后，过滤去除催化剂。本专利技术的有益效果在于，本专利技术中步骤b的成酯、环化反应一步完成，并且在酯化前不需要进行酚羟基保护，但仍能成功得到2-苄氧基酰基邻位单酰化、继而进一步关环的产物。与现有技术相比，本专利技术既省略了酯化反应后的后处理和纯化的操作，也避免了成酯、环化反应前后的酚羟基的保护与脱保护操作。通过本专利技术的方法制备方法步骤简单，反应产生的杂质少，终产品的收率可达到50％以上，产品的纯度达到97.0％以上。具体的实施方式除非另外说明，本文中的术语“中间体”指的是以间苯三酚为原料制备淫羊藿素过程中生成的中间产物。对于本专利技术，“山奈酚-4-氧甲醚”是以间苯三酚为原料制备淫羊藿素，反应过程中的生成的中间体产物。该中间产物也可以作为起始原料，直接用于淫羊藿素的合成。除非另外说明，本文中的术语“2-苄氧乙酰化试剂”指的是带有2-苄氧乙酰基团的化合物。除非另外说明，本文中的术语“对甲氧基苯甲酰化试剂”指的是带有对甲氧苯甲酰基团的化合物。除非另外说明，本文中的术语“萃取分离”指的是利用溶质在两个互不相溶的液相中溶解度的差而将液体混合物分离开来。除非另外说明，本文中的术语“成酯、环化反应”指的是步骤a得到的产物首先在碱的作用下与带有对甲氧苯甲酰基团的化合物，例如：对甲氧苯甲酸、对甲氧苯甲酰氯、对甲氧苯甲酰氯溴或者对甲氧苯甲酸酐反应，反应首先将2-苄氧基-1-(2,4,6-三羟苯基)乙酮(化合物iv)上6位的一个酚羟基进行酰化成酯，生成2-(2-(苄氧基)乙酰基)-3,5-二羟基苯基4-甲氧基苯甲酸酯(化合物ix)；接着进行分子内成环反应，脱去一分子水，生成化合物(ⅷ)。本专利技术的成酯、环化反应中，一步完成。该反应路线如下所示：在本反应过程的酰化反应中，因为之前芳环上已引入酰基,酰基为吸电子基团，使苯环的电子云密度降低,所以只能在一个羟基的邻位的羟基发生酰化反应，不易发生多酰基化反应，因此只得到单酰化中间体化合物(ix)。除非另外说明，本文中的术语“氢化脱除苄基”指的是化合物(viii)的苄基保护基在钯碳等催化剂和氢气的作用下被脱除，生成酚羟基。除非另外说明，本文中的术语“路易斯酸”指电子本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种淫羊藿素中间体的制备方法，该方法包括以下步骤：a.将反应物间苯三酚与反应物2‑苄氧基乙酰化试剂和2‑苄氧基乙腈中的一种反应，得到2‑苄氧基‑1‑(2,4,6‑三羟苯基)乙酮；b.将步骤a得到的反应产物与对甲氧基苯甲酰化试剂反应，得到3‑(苄氧基)‑5,7‑二羟基‑2‑(4‑甲氧基苯基)‑4H‑苯并吡喃‑4‑酮；c.将步骤b得到的反应产物进行脱苄基保护反应，得到淫羊藿素中间体3,5,7‑三羟基‑2‑(4‑甲氧苯基)‑4H‑苯并吡喃‑4‑酮。

【技术特征摘要】
1.一种淫羊藿素中间体的制备方法，该方法包括以下步骤：a.将反应物间苯三酚与反应物2-苄氧基乙酰化试剂和2-苄氧基乙腈中的一种反应，得到2-苄氧基-1-(2,4,6-三羟苯基)乙酮；b.将步骤a得到的反应产物与对甲氧基苯甲酰化试剂反应，得到3-(苄氧基)-5,7-二羟基-2-(4-甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；c.将步骤b得到的反应产物进行脱苄基保护反应，得到淫羊藿素中间体3,5,7-三羟基-2-(4-甲氧苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a中的2-苄氧基乙酰化试剂选自2-苄氧基乙酰氯、2-苄氧基乙酰溴和2-苄氧基乙酸酐中的一种或几种。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a的反应在弱极性有机溶剂中，当反应试剂为2-苄氧基乙酰化试剂时，路易斯酸作为催化剂；当反应试剂为2-苄氧基乙腈时，还向反应溶剂中通入HCl气体；更优选地，所述的路易斯酸选自三氯化铝、氯化铁、三氯化钛、三氯化锡、氯化锌、三氟化硼、三氟化硼乙醚、五氯化锑、磷酸、三氟甲磺酸以及镧系元素三氟甲磺酸盐中的一种或几种；最优选地，所述的弱极性有机溶剂为醚类溶剂、卤代烷烃类溶剂、酯类溶剂、二硫化碳和芳香烃溶剂中的一种或几种。4.根据权利要求3所述的方法，所述的醚类溶剂选自乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和1,4-二氧六环的一种或几种；所述的卤代烷烃类溶剂选自二氯甲烷或1,2-二氯乙烷；所述的酯类溶剂选自乙酸乙酯或乙酸异丙酯；所述的芳香烃溶剂选自甲苯、硝基苯或氯苯。5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤a的反应温度为-20-50℃；优选地，步骤a的反应温度为0-20℃。6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b的对甲氧基苯甲酰化试剂包括对甲氧基苯甲酸、对甲氧基苯甲酰氯、对甲氧基苯甲酰溴和对甲氧基苯甲酸酐中的一种或几种。7.根据权利要求6所述的方法，还在步骤b的反应中加入碱；优选地，所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：孟坤，方芳，张彦重，尚晓，
申请(专利权)人：北京盛诺基医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11