药物化合物制造技术

化合物，其是式(I)芳基咪唑基异噁唑(式(I))或其药学上可接受的盐。该化合物具有在调节p300和/或CBP活性中的活性和用来治疗癌症，特别是前列腺癌。

Drug Compounds

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】药物化合物专利
本专利技术涉及一系列的新芳基咪唑基异噁唑和它们作为p300和/或CBP活性调节剂的用途。专利技术背景遗传修饰和表观遗传修饰对于癌症疾病进展的全部阶段都是关键的，并且表观遗传沉默已显示在基因误调节中是重要的，所述基因误调节牵涉于癌症的全部标志中(Jones,P.A.andBaylin,S.B.(2007)"Theepigenomicsofcancer",Cell,Vol.128,pp.683-692)。介导调节的基础表观遗传修饰包括DNA甲基化和翻译后组蛋白修饰。后者包括甲基化，乙酰化和遍在蛋白化。DNA-去甲基化剂和组蛋白脱乙酰基酶抑制剂已显示抗肿瘤活性并且许多试剂已被批准用于治疗血液学恶性。介导组蛋白修饰的酶，包括乙酰化组蛋白和非组蛋白蛋白质的组蛋白乙酰基转移酶(HATs)，代表一批第二代的小分子药物干预靶标。前列腺癌是最常见的恶性之一，并且是第二主要的男性癌症死亡原因。临床局部化疾病的治疗一般是手术或辐射治疗。对于在充分治疗之后全身复发的或者存在局部区域或转移疾病的患者来说，长期疾病控制是主要目的。一般来说，这需要一系列激素疗法，其抑制雄激素受体(AR)信号传导，原因是前列腺癌非常依赖AR功能来存活和发展。尽管AR靶向疗法抑制肿瘤生长，但是疾病很少被根除并且还通过恢复的AR功能获得对疗法的抗性。发展至这种‘阉割抗性型’前列腺癌(CRPC)代表疾病的致死表型。据估计，发展出转移疾病50-60％的患者患有CRPC。最近，数种新治疗剂已被批准用于治疗CRPC。然而，它们提供有限的临床效力和仅能够将发展延长。因此，需要新的和可忍耐的试剂来在治疗CRPC当中取得进一步进展。多种细胞机理导致CRPC发展。在全部情况中，CRPC表型的获得是经由AR途径的再活化而介导的。乙酰基转移酶p300直接调节AR水平和前列腺癌细胞中的AR信号传导活性(Zhongetal.,‘p300acetyltransferaseregulatesandrogen-receptordegradationandPTEN-deficientprostatetumorigenesis,’CancerRes.,Vol.74,pp.1870-1880,2014)。因此，p300活性的治疗性调节会靶向导致CRPC发展的全部已知的适应机理。批准的治疗和在临床研究中的那些主要靶向仅这些细胞机理中的一种或其它。p300活性的调节直接提供比目前和其它的实验治疗策略更为广阔地调节CRPC中AR活性的机会。此外，对最近批准的试剂的抗性机理已显示是AR-依赖性的(Cai,C.etal.,(2011)‘Intratumoraldenovosteroidsynthesisactivatesandrogenreceptorincastration-resistantprostatecancerandisup-regulatedbytreatmentwithCyp17A1inhibitors,’CancerRes.,Vol.71,pp.6503-6513)。因此，p300的调节应抑制对目前疗法的抗性和有可能提供改善的和持续的效力和更高的临床效用。与p300相同，CREB(环状-AMP应答元件结合蛋白质)结合蛋白质(CBP)是乙酰基转移酶，其作为人细胞中的转录共活化剂起作用。CBP和p300均具有单个布罗莫结构域(BRD)和赖氨酸乙酰基转移酶(KAT)域，其牵涉于翻译后修饰以及组蛋白和非组蛋白蛋白质的募集当中。在保守功能区域中于CBP与p300之间存在高序列相似性(参见DuncanA.Hay等人，JACS2014，135，9308-9319)。因此，CBP活性的调节提供治疗某些癌症的有希望途径。相应地，能够调节例如抑制p300和/或CBP活性的化合物对癌症治疗有意义。蕴含CBP中功能丢失突变的肿瘤变得对p300成瘾并且独特地对p300抑制敏感(参见Ogiwaraetal.2016CancerDiscovery.6；430-445)。相反地，具有p300中突变的肿瘤独特地对CBP抑制敏感。基因分析揭示多至15％的非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤具有这些功能丢失突变。相似突变也发现于多至25％的膀胱癌。相应地，能够调节例如抑制p300和/或CBP活性的化合物在癌症治疗中有意义，所述治疗用于具有这些分子变化的肿瘤。另外，CBP/p300调节关键肿瘤免疫检查点蛋白质比如CTLA4/PD-L1的表达(参见Caseyetal.,Science.352；p227-231,2016)和在牵涉于肿瘤免疫逃避中的T-调节细胞的分化和起作用当中扮演重要角色。相应地，能够调节例如抑制p300和/或CBP活性的化合物对癌症治疗有意义，所述治疗是与靶向肿瘤-免疫系统的试剂组合的。专利技术概要目前发现一系列的新化合物具有调节p300和/或CBP活性的活性。因此，这些化合物在治疗癌症、特别是前列腺癌中具有潜在效用。相应地，本专利技术提供化合物，其是式(I)芳基咪唑基异噁唑：其中：R0和R，其是相同或不同的，各自是H或C1-C6烷基，其是未经取代的或被OH、-OC(O)R'或OR'取代，其中R'是未经取代的C1-C6烷基；W是N或CH；R1是未经取代的或取代的基团和选自C-连接的4-至6-元杂环基；C3-C6环烷基；C1-C6烷基，其是未经取代的或被C6-C10芳基、5-至12-元杂芳基、C3-C6环烷基、OH、-OC(O)R'或OR'取代的，其中R'如前文所定义；和下式的螺基团：Y是-CH2-，-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；n是0或1；R2是选自C6-C10芳基、5-至12-元杂芳基、C3-C6环烷基和C5-C6环烯基的基团，其中该基团是未经取代的或取代的和其中C6-C10芳基任选稠合至5-或6-元杂环；或其药学上可接受的盐。在又一方面，本专利技术提供药物组合物，包含如前文所定义的式(I)芳基咪唑基异噁唑或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。药物组合物可以还包含一种或多种额外的化疗药剂，比如说如下文所提及。在又一方面，本专利技术提供如前文所定义的式(I)芳基咪唑基异噁唑，或其药学上可接受的盐，用作p300和/或CBP活性的调节剂。专利技术详述术语"取代的"包括的内涵条件是，取代符合取代的原子和取代基的所允许的化合价并且取代引起稳定的化合物(也即不自发发生转化比如重排环化或消除的那些)。在某些实施方式中，单个原子可以用多于一个取代基取代，只要这种取代符合原子所允许的化合价。在某些实施方式中，取代的基团可以通过一个取代基取代或其可以在多个碳原子上多取代。在本文定义的任何基团被取代的情况下，其一般被下文定义的R10取代。基团可以例如被下文定义的基团R10一取代、二取代或三取代。在某些式(I)芳基咪唑基异噁唑中，取决于取代基性质可以存在手性碳原子和因此化合物可以作为立体异构体存在。本专利技术拓展至式(I)化合物的全部旋光异构体比如立体异构形式，包括对映体、非对映体及其混合物比如外消旋体。不同的立体异构形式可以通过常规方法将一种与其它分离或拆分，或者任何给定异构体可以通过常规的立体选择性或立体特异性合成获得。本专利技术化合物能够以各种互变异构体形式存在，并且应理解本专利技术涵盖全部这样的互变异构体形式。应理本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.化合物，其是式(I)芳基咪唑基异噁唑：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.10.18 GB 1617630.71.化合物，其是式(I)芳基咪唑基异噁唑：其中：R0和R，其是相同或不同的，各自是H或C1-C6烷基，其是未经取代的或被OH、-OC(O)R'或OR'取代，其中R'是未经取代的C1-C6烷基；W是N或CH；R1是未经取代的或取代的基团和选自C-连接的4-至6-元杂环基；C3-C6环烷基；C1-C6烷基，其是未经取代的或被C6-C10芳基、5-至12-元含N杂芳基、C3-C6环烷基、OH、-OC(O)R'或OR'取代，其中R'如前文所定义；和下式的螺基团：Y是-CH2-，-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；n是0或1；R2是选自C6-C10芳基、5-至12-元含N杂芳基、C3-C6环烷基和C5-C6环烯基的基团，其中该基团是未经取代的或取代的并且其中C6-C10芳基任选稠合至5-或6-元杂环；或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1的化合物，其中所述芳基咪唑基异噁唑具有下式(Ia)：其中R1如权利要求1中所定义；Y'是-CH2-或-CH2CH2-；和R2’是选自C5-C6杂芳基和任选稠合至5-或6-元杂环的C6-C10芳基的基团，该基团是未经取代的或者一取代、二取代或三取代的。3.根据权利要求1或2的化合物，其中R1选自下述结构：4.根据前述权利要求中任一项的化合物其是S对映体(基于吡咯烷-2-酮或哌啶-2-酮环的手性C原子)。5.根据权利要求1的化合物，其选自：5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-((R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-苯基吡咯烷-2-酮；5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-苯基吡咯烷-2-酮；5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-苯基吡咯烷-2-酮；(S)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-((R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-苯基吡咯烷-2-酮；(R)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-((R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-苯基吡咯烷-2-酮；(S)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-((R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-酮；(S)-1-(3,4-二氟苯基)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-((R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-2-酮；(S)-1-(4-氯-3-氟苯基)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-((R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-2-酮；(S)-1-(3-氯-4-氟苯基)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-((R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-2-酮；(S)-1-(3,5-二氯苯基)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-((R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-2-酮；(S)-1-(3-氯-5-氟苯基)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-((R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-2-酮；(S)-1-(3-氯-5-甲氧基苯基)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-((R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-2-酮；(S)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-((R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮；(S)-1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-((R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-2-酮；(S)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-((R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮；(S)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-((R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(4-丙氧基苯基)吡咯烷-2-酮；(S)-1-(4-氯苯基)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-((R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-2-酮；(S)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-((R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮；(S)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-((R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(6-氟吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮；(S)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-((R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(萘-1-基)吡咯烷-2-酮；(S)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-((R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮；(S)-1-(3,5-二氟苯基)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-((R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-2-酮；(S)-1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-((R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-2-酮；(S)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-((R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(3-氟-5-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮；(S)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-((R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-酮；(S)-1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-((R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-2-酮；(S)-1-(3,4-二氯苯基)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-((R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-2-酮；(S)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-((R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮；(S)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-((R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(3,4,5-三氟苯基)吡咯烷-2-酮；(S)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-((R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-2-酮；(S)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-((R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-2-酮；(S)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-((R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(3-乙氧基-5-氟苯基)吡咯烷-2-酮；(S)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-((R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(邻-甲苯基)吡咯烷-2-酮；(S)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-((R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(5-氟-2-甲基苯基)吡咯烷-2-酮；3-((S)-2-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-((R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)-5-氟苄腈；(S)-1-(环己-1-烯-1-基)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-((R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-2-酮；(S)-1-(4,5-二氟-2-甲基苯基)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-((R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-2-酮；(S)-1-(3,4-二氯-2-甲基苯基)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-((R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-2-酮；(R)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-((R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-酮；(R)-1-(3,4-二氟苯基)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-((R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-2-酮；(R)-1-(4-氯-3-氟苯基)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-((R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-2-酮；(R)-1-(3,5-二氯苯基)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-((R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-2-酮；(R)-1-(3-氯-4-氟苯基)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-((R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-2-酮；(R)-1-(3-氯-5-氟苯基)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-((R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-2-酮；(S)-1-(3,4-二氟苯基)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-2-酮；(S)-1-(3-氯-4-氟苯基)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-2-酮；(S)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-酮；(S)-1-(4-氯-3-氟苯基)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-2-酮；(S)-1-(3-氯-5-甲氧基苯基)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-2-酮；(S)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮；(S)-1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-2-酮；(S)-1-(3,5-二氯苯基)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-2-酮；(S)-1-(3-氯-5-氟苯基)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-2-酮；(S)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(3,4,5-三氟苯基)吡咯烷-2-酮；(S)-1-(3,5-二氟苯基)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-2-酮；(S)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮；(S)-1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-2-酮；(S)-1-(3,4-二氯苯基)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-2-酮；(S)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-((1r,4S)-4-羟基环己基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-2-酮；(S)-1-(3,4-二氟苯基)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-((1r,4S)-4-羟基环己基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-2-酮；(S)-1-(4-氯-3-氟苯基)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-((1r,4S)-4-羟基环己基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-2-酮；(S)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-((1r,4S)-4-羟基环己基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮；(S)-1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-((1r,4S)-4-羟基环己基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-2-酮；(S)-1-(3-氯-4-氟苯基)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-((1r,4S)-4-羟基环己基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-2-酮；(S)-1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-((1r,4S)-4-羟基环己基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-2-酮；(S)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-((1r,4S)-4-羟基环己基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(萘-1-基)吡咯烷-2-酮；(S)-1-(3,4-二氯苯基)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-羟基环己基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-2-酮；(S)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-((S)-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-2-酮；(S)-1-(3,4-二氟苯基)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-((S)-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-2-酮；(S)-3-(2-((S)-1-(3,4-二氟苯基)-5-氧代吡咯烷-2-基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯；(R)-3-(2-((S)-1-(3,4-二氟苯基)-5-氧代吡咯烷-2-基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯；(S)-1-(3,4-二氟苯基)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-((S)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-2-酮；(S)-5-(1-((R)-1-(环丙基磺酰基)吡咯烷-3-基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(3,4-二氟苯基)吡咯烷-2-酮；(S)-5-(1-((R)-1-乙酰基吡咯烷-3-基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(3,4-二氟苯基)吡咯烷-2-酮；(S)-1-(3,4-二氟苯基)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-((R)-1-(3,3,3-三氟丙酰基)吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-2-酮；(5S)-1-(3,4-二氟苯基)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-2-酮；(5S)-1-(4-氯-3-氟苯基)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-2-酮；(5S)-1-(3,4-二氯苯基)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-2-酮；(S)-1-(3,4-二氯苯基)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-((1r,4S)-4-甲氧基环己基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-2-酮；(S)-1-(3,4-二氟苯基)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-((1r,4S)-4-甲氧基环己基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-2-酮；(S)-1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-((1r,4S)-4-甲氧基环己基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-2-酮；(S)-1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-((1r,4S)-4-甲氧基环己基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-2-酮；(S)-1-(3-氯-4-氟苯基)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-((1r,4S)-4-甲氧基环己基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-2-酮；(S)-1-(4-氯-3-氟苯基)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-((1r,4S)-4-甲氧基环己基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-2-酮；(S)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-((1r,4S)-4-甲氧基环己基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮；(S)-1-(3,4-二氟苯基)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-((1s,4R)-4-羟基环己基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-2-酮；(S)-1-(3,4-二氟苯基)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-((1s,4R)-4-甲氧基环己基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-2-酮；(S)-1-(3,4-二氟苯基)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-((1R,4s)-4-乙氧基环己基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-2-酮；(5S)-1-(3,4-二氯苯基)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-2-酮；(5S)-1-(4-氯-3-氟苯基)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-2-酮；(5S)-1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-2-酮；(5S)-1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-2-酮；(S)-1-(3,4-二氯苯基)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-2-酮；(S)-1-(4-氯-3-氟苯基)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-2-酮；(S)-1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-2-酮；(S)-1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-2-酮；(S)-1-(3,4-二氟苯基)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-2-酮；(S)-1-(3-氯-4-氟苯基)-5-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-2-酮；(S)-5-...

【专利技术属性】
技术研发人员：N·A·佩格，S·T·奥尼恩斯，D·M·A·塔德伊，J·香农，S·帕奥莱塔，R·J·布朗，D·斯密斯，G·哈尔伯特勒，
申请(专利权)人：细胞中心有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB