包含SASP调节剂和衰老衰减剂的组合物及其用于调节细胞衰老的用途制造技术

本文描述了用于调节细胞的细胞衰老或诱导细胞中衰老相关分泌表型(SASP)的组合物和方法。该方法通常包括将IRE1a的水平或活性调节为控制细胞衰老和诱导SASP的平均值。还描述了用于治疗和预防眼血管疾病的方法，其包括使受试者眼中的细胞与双胍化合物以及包含双胍化合物的眼用组合物接触。

Compositions containing SASP regulators and aging attenuators and their use in regulating cell senescence

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含SASP调节剂和衰老衰减剂的组合物及其用于调节细胞衰老的用途相关申请的交叉引用本申请是于2017年9月22日提交的序列号为PCT/CA2017/*并根据PCT第21条第2款以英文公布的PCT申请，该申请本身要求于2016年9月23日提交的美国临时申请序列号62/474,827、于2016年9月23日提交的美国临时申请序列号62/398,797和于2016年9月22日提交的美国临时申请序列号62/398,183的权益，这些申请的全部内容通过引用并入本文。涉及序列表该申请包含名称为“12810_651_SL_ST25.txt”的计算机可读形式的序列表，其在2017年9月22日创建并且具有大约249KB的大小。该计算机可读形式通过引用并入本文。
本专利技术涉及用于调节细胞衰老的组合物和方法。更具体地，本专利技术涉及衰老相关分泌表型(SASP)在预防和治疗与细胞衰老相关的疾病和病症如血管性眼病中的调节。
技术介绍
细胞衰老通常被定义为这样的细胞病症，其中细胞保持活力和代谢活性但丧失了增殖能力。细胞衰老可能由各种刺激或因素引起，包括由于DNA末端复制导致的端粒缩短、DNA损伤、肿瘤抑制基因本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种抑制或预防(i)细胞衰老或(ii)细胞衰老相关分泌表型(SASP)的方法，其包括降低SEMA3A水平或活性。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.09.22 US 62/398,183;2016.09.23 US 62/398,797;1.一种抑制或预防(i)细胞衰老或(ii)细胞衰老相关分泌表型(SASP)的方法，其包括降低SEMA3A水平或活性。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法包括使所述细胞与SEMA3A拮抗剂接触。3.一种抑制或预防受试者中(i)细胞衰老或(ii)细胞衰老相关分泌表型的方法，其包括向所述受试者施用有效量的SEMA3A拮抗剂。4.根据权利要求2或3所述的方法，其中所述SEMA3A拮抗剂是(a)SEMA3A抗体；(b)SEMA3A反义或shRNA；和/或(c)结合SEMA3A的可溶性NRP1多肽(NRP1捕获剂)或其功能变体或片段。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述可溶性NRP1多肽是表2中列出的NRP1捕获剂或其功能变体或片段。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述细胞是神经元、小神经胶质细胞、内皮细胞、骨髓细胞、单核细胞、巨噬细胞或脂肪组织细胞。7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述细胞是终末分化的细胞。8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述衰老是旁分泌衰老。9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述衰老继发于细胞缺血。10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述方法减少所述细胞中的IRE1α活化及Pai1、IL-6、IL-1β、TGF-β、tp53、XBP1和/或Vegfa的表达。11.一种用于抑制或预防(i)细胞衰老或(ii)细胞衰老相关分泌表型的组合物，其包含SEMA3A拮抗剂和运载体。12.SEMA3A拮抗剂用于抑制或预防细胞衰老或细胞衰老相关分泌表型的用途。13.根据权利要求11所述的组合物或权利要求12所述的用途，其中所述SEMA3A拮抗剂是(a)SEMA3A抗体；(b)SEMA3A反义或shRNA；和/或(c)(i)结合SEMA3A的可溶性NRP1多肽(NRP1捕获剂)或其功能变体或片段；或(ii)编码(i)的多肽的核酸或包含所述核酸的载体。14.根据权利要求11或13所述的组合物或权利要求12或13所述的用途，其中所述细胞是神经元、小神经胶质细胞、内皮细胞、骨髓细胞、单核细胞、巨噬细胞或脂肪组织细胞。15.根据权利要求11或13所述的组合物或权利要求12或13所述的用途，其中所述细胞是终末分化的细胞。16.根据权利要求11和13至15中任一项所述的组合物或权利要求12-15中任一项所述的用途，其中所述衰老是旁分泌衰老。17.根据权利要求11和13至16中任一项所述的组合物或权利要求12-16中任一项所述的用途，其中所述拮抗剂减少所述细胞中的IRE1α活化及Pai1、IL-6、Il-1b、TGF-β、tp53、XBP1和Vegfa的表达。18.一种SEMA3A拮抗剂，其用于制备用于(i)抑制或预防细胞衰老；或(ii)细胞衰老相关分泌表型(SASP)的药物。19.根据权利要求18所述使用的SEMA3A拮抗剂，其中所述拮抗剂是(a)SEMA3A抗体；(b)SEMA3A反义或shRNA；和/或(c)(i)可溶性NRP1多肽(NRP1捕获剂)或其功能变体或片段或(ii)编码(i)的多肽的核酸或包含所述核酸的载体。20.根据权利要求1至10中任一项所述的方法、权利要求11和13-17中任一项所述的组合物、权利要求12至17中任一项所述的用途或权利要求18或19所述使用的SEMA3A拮抗剂，其中所述细胞来自患有肌肉减少症、神经退变、表皮变薄、皮肤皱纹、脱发、慢性阻塞性肺病(COPD)、特发性肺纤维化(IPF)、动脉粥样硬化、骨关节炎、骨质疏松症、帕金森病、肠道疾病、青光眼、椎间盘退变、脑动脉瘤、主动脉瘤、胰腺纤维化、囊性纤维化、肥胖或代谢综合征的受试者。21.一种刺激或诱导细胞衰老或细胞衰老相关分泌表型(SASP)的方法，其包括增加SEMA3A水平或活性。22.一种刺激或诱导细胞衰老或细胞衰老相关分泌表型的方法，其包括使所述细胞与SEMA3A多肽或其功能变体或片段接触。23.一种刺激或诱导受试者的细胞衰老或细胞衰老相关分泌表型的方法，其包括向所述受试者施用SEMA3A多肽或其功能变体或片段或用于表达所述SEMA3A多肽的编码所述SEMA3A多肽或其功能变体或片段的核酸。24.根据权利要求21至23中任一项所述的方法，其用于改善伤口愈合(例如皮肤伤口愈合)。25.根据权利要求21至24中任一项所述的方法，其中所述方法增加所述细胞中的IRE1α活化及Pai1、IL-6、Il-1b、TGF-β、tp53、XBP1和/或Vegfa的表达。26.一种用于刺激或诱导细胞衰老或细胞衰老相关分泌表型的组合物，其包含SEMA3A多肽或其功能变体或片段或编码所述SEMA3A多肽或其功能变体或片段的核酸。27.SEMA3A多肽或其功能变体或片段用于刺激或诱导细胞衰老或细胞衰老相关分泌表型的用途。28.根据权利要求26所述的组合物或权利要求27所述的用途，其中所述细胞来自患有或有风险患有肝纤维化、肺动脉高血压、心肌梗塞、癌症、肾纤维化或心脏纤维化的受试者。29.根据权利要求26或28所述的组合物或权利要求27或28所述的用途，其用于改善伤口愈合。30.一种SEMA3A多肽或其功能变体或片段，其用于制备用于诱导细胞衰老或细胞衰老相关分泌表型的药物。31.一种SEMA3A多肽或其功能变体或片段，其用于刺激或诱导细胞衰老或细胞衰老相关分泌表型。32.根据权利要求30或31所述使用的SEMA3A多肽或其功能变体或片段，其中所述细胞来自患有或有风险患有肝纤维化、肺动脉高血压、心肌梗塞或心脏纤维化的受试者。33.根据权利要求30或31所述使用的SEMA3A多肽或其功能变体或片段，其用于改善伤口愈合。34.一种编码SEMA3A多肽或其功能变体或片段的核酸，其用于制备用于刺激或诱导细胞衰老或细胞衰老相关分泌表型的药物。35.根据权利要求34所述的核酸，其中所述细胞来自患有或有风险患有肝纤维化、肺动脉高血压、心肌梗塞或心脏纤维化的受试者。36.一种载体，其包含根据权利要求35或36所述的核酸。37.一种细胞，其包含根据权利要求36所述的载体。38.一种治疗或预防血管性眼病或病症的方法，其包括向受试者施用SASP抑制剂，其中所述SASP抑制剂是(i)IRE1α表达的抑制剂(ii)IRE1αRNA酶活性的抑制剂；(ii)双胍化合物；或(iii)mTOr抑制剂。39.根据权利要求38所述的方法，其中所述血管性眼病或病症是糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、缺血性视网膜病变、高血压性视网膜病变、药物诱导的视网膜血管病变、糖尿病性黄斑水肿、年龄相关性黄斑退变、青少年黄斑退变、视网膜新生血管形成、视网膜中央静脉阻塞、分支视网膜静脉阻塞、脉络膜新生血管、息肉状脉络膜血管病变、眼部物理损伤、青光眼、孔源性视网膜脱离(RRD)、视网膜血管炎、视网膜巨大动脉瘤、视网膜微动脉瘤、Fuch氏营养不良、缺血性视神经病变、黄斑毛细血管扩张、视神经炎、引流综合征、视网膜色素变性、葡萄膜炎、缺血性视神经病变(ION)或斯坦加特病。40.根据权利要求39所述的方法，其中所述血管性眼病或病症是糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、年龄相关性黄斑水肿、视网膜新生血管、视网膜中央静脉阻塞、视网膜分支静脉阻塞或脉络膜新生血管形成。41.根据权利要求39所述的方法，其中所述血管性眼病或病症是糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、干性(萎缩性)年龄相关性黄斑退变、湿性(渗出性)年龄相关性黄斑退变、分支视网膜静脉阻塞或黄斑性角膜扩张症。42.一种抑制视网膜血管发生的方法，其包括向受试者施用SASP抑制剂，其中所述SASP抑制剂是(i)IRE1α表达的抑制剂(ii)IRE1αRNA酶活性的抑制剂；(iii)双胍化合物；或(iv)mTOr抑制剂。43.根据权利要求42所述的方法，其中所述视网膜血管发生继发于细胞缺血。44.根据权利要求38至43中任一项所述的方法，其中所述受试者已被诊断患有糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、年龄相关性黄斑病变、视网膜新生血管形成、视网膜中央静脉阻塞、分支视网膜静脉阻塞、脉络膜新生血管形成、息肉状脉络膜血管病变、黄斑性角膜扩张症。45.一种促进眼部血管修复和/或减少眼部缺血的方法，其包括向受试者施用SASP抑制剂，其中所述SASP抑制剂是(i)IRE1α表达的抑制剂(ii)IRE1αRNA酶活性的抑制剂；(iii)双胍化合物；或(iv)mTOr抑制剂。46.一种预防或减少眼部细胞衰老的方法，其包括向受试者施用SASP抑制剂，其中所述SASP抑制剂是(i)IRE1α表达的抑制剂(ii)IRE1αRNA酶活性的抑制剂；(iii)双胍化合物；或(iv)mTOr抑制剂。47.根据权利要求38至46中任一项所述的方法，其中所述施用是区域或局部眼部施用。48.根据权利要求47所述的方法，其中所述局部眼部施用是结膜下(sub-tenons)、玻璃体内、眼球后、后巩膜下或前房内施用。49.根据权利要求48所述的方法，其中所述局部眼部施用是玻璃体内施用。50.根据权利要求38至49中任一项所述的方法，其中所述SASP抑制剂是双胍化合物。51.根据权利要求50所述的方法，其中所述双胍化合物是二甲双胍、苯乙双胍、丁双胍、氯胍、氯丙胍、癸烷双胍A或癸烷双胍B。52.根据权利要求51所述的方法，其中所述双胍化合物是二甲双胍。53.一种眼用组合物，其包含双胍化合物和合适的药物载体。54.根据权利要求53所述的眼用组合物，其中所述双胍化合物是(i)二甲双胍，(ii)苯乙双胍；(iii)丁双胍；(iv)氯胍；(v)氯丙胍；(vi)癸烷双胍A；(vii)癸烷双胍B或(iv)其任何组合。55.根据权利要求54所述的眼用组合物，其中所述双胍化合物是二甲双胍。56.根据权利要求53至55中任一项所述的眼用组合物，其用于治疗或预防血管性眼病或病症。57.根据权利要求53至55中任一项所述的眼用组合物，其用于抑制视网膜血管发生。58.根据权利要求53至55中任一项所述的眼用组合物，其用于促进眼部血管修复和/或减少眼部缺血。59.一种包含SASP抑制剂的组合物，其用于治疗或预防血管性眼病或病症，其中所述SASP抑制剂是(i)IRE1α表达的抑制剂；(ii)IRE1αRNA酶活性的抑制剂；或(iii)mTOr抑制剂。60.根据权利要求59所述的组合物，其中所述血管性眼病或病症是糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、缺血性视网膜病变、高血压性视网膜病变、药物诱导的视网膜血管病变、糖尿病性黄斑水肿、年龄相关性黄斑退变、青少年黄斑退变、视网膜新生血管形成、视网膜中央静脉阻塞、分支视网膜静脉阻塞、脉络膜新生血管、息肉状脉络膜血管病变、眼部物理损伤、青光眼、孔源性视网膜脱离(RRD)、视网膜血管炎、视网膜巨大动脉瘤、视网膜微动脉瘤、Fuch氏营养不良、缺血性视神经病变、黄斑毛细血管扩张、视神经炎、引流综合征、视网膜色素变性、葡萄膜炎、缺血性视神经病变(ION)或斯坦加特病。61.一种包含SASP抑制剂的组合物，其用于抑制视网膜血管发生，其中所述SASP抑制剂是(i)IRE1α表达的抑制剂；(ii)IRE1αRNA酶活性的抑制剂；或(iii)mTOr抑制剂。62.一种包含SASP抑制剂的组合物，其用于促进眼部血管修复和/或减少眼部缺血，其中所述SASP抑制剂是(i)IRE1α表达的抑制剂；(ii)IRE1αRNA酶活性的抑制剂；或(iii)mTOr抑制剂。63.一种包含SASP抑制剂的组合物，其用于预防或减少眼部细胞衰老，其中所述SASP抑制剂是(i)IRE1α表达的抑制剂；(ii)IRE1αRNA酶活性的抑制剂；或(iii)mTOr抑制剂。64.根据权利要求59至63中任一项所述的组合物，其中所述组合物是眼用组合物。65.根据权利要求53至55、59和60中任一项所定义的组合物的用途，其用于治疗或预防血管性眼病或病症。66.根据权利要求53至55中任一项所定义的组合物的用途，其用于(i)抑制视网膜血管发生；(ii)抑制病理性视网膜新生血管形成；(iii)促进眼部血管修复；(iv)减少眼部缺血；和/或(v)预防或减少眼部细胞衰老。67.根据权利要求53至55中任一项所定义的组合物，其用于制备用于治疗或预防血管性眼病或病症的药物。68.根据权利要求53至55中任一项所定义的组合物，其用于制备用于(i)抑制视网膜血管发生；(ii)促进眼部血管修复和/或减少眼部缺血；和/或(iii)预防或减少眼部细胞衰老的药物。69.包含SASP抑制剂的组合物用于(i)抑制视网膜血管发生；(ii)抑制病理性视网膜新生血管形成；(iii)促进眼部血管修复；(iv)减少眼部缺血；和/或(v)预防或减少眼部细胞衰老的用途，其中所述SASP是。70.一种包含SASP抑制剂的组合物，其用于制备用于治疗或预防血管性眼病或病症的药物，其中所述SASP抑制剂是(i)IRE1α表达的抑制剂；(ii)IRE1αRNA酶活性的抑制剂；或(iii)mTOr抑制剂。71.一种包含SASP抑制剂的组合物，其用于制备用于(i)抑制视网膜血管发生(病理性视网膜新血管形成)；(ii)促进眼部血管修复；(iii)减轻眼缺血；和/或(iv)预防或减少眼部细胞衰老的药物，所述组合物是(i)IRE1α表达的抑制剂；(ii)IRE1αRNA酶活性的抑制剂；或(iii)mTOr抑制剂。72.一种抑制或预防(i)细胞衰老或(ii)细胞衰老相关分泌表型的方法，其包括降低IRE1α表达或活性。73.根据权利要求72所述的方法，其中所述活性包括IRE1α核糖核酸酶活性。74.根据权利要求72或73所述的方法，其中所述方法包括使所述细胞与IRE1α抑制剂接触。75.一种抑制或预防受试者的(i)细胞衰老或(ii)细胞衰老相关分泌表型的方法，其包括向所述受试者施用IRE1α抑制剂。76.根据权利要求72至75中任一项所述的方法，其中所述抑制剂是针对IRE1α、4u8c、...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·萨皮哈，F·A·马利特，M·奥巴哈，N·比尤利，A·威尔逊，
申请(专利权)人：RSEM有限合伙公司，
类型：发明
国别省市：加拿大,CA