一种盐酸吗啉胍的合成方法及其应用技术

本发明专利技术涉及有机合成领域，具体涉及一种盐酸吗啉胍的合成方法，包括如下步骤：（1）成盐反应，向反应器中加入吗啉，搅拌，滴加浓盐酸开始成盐反应；待pH值为1～2时，停止滴加浓盐酸，反应结束，真空浓缩除水，制得吗啉盐酸盐；（2）加成反应，向吗啉盐酸盐中加入有机溶剂S1和双氰胺，开始加成反应；结束后降至室温，搅拌，抽滤，滤饼用有机溶剂S2洗涤，干燥后制得盐酸吗啉胍粗品；（3）精制，将盐酸吗啉胍粗品用乙醇重结晶，制得盐酸吗啉胍精品。本发明专利技术所用溶剂是GB 2760允许使用的食用香料，该溶剂的沸点是最佳反应温度，且在该温度下反应物都溶解于该溶剂，为均相反应，而反应产物不溶于溶剂，直接过滤得到产物粗品，后处理简单。

Synthesis and Application of Morpholine Guanidine Hydrochloride

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸吗啉胍的合成方法及其应用
本专利技术涉及化工有机合成领域，具体涉及一种盐酸吗啉胍的合成方法及其应用。
技术介绍
吗啉脒胍，又称吗啉胍，俗称“病毒灵”，作为一种抗病毒化学原料药，能够抑制细胞内某些病毒的繁殖。作为药物时该化合物通常以盐酸吗啉脒胍（C6H13N5O·HCl）的形式生产，能够通过抑制细胞内某些病毒的DNA和RNA聚合酶的合成，来抑制病毒的繁殖，对包括甲型H1N1流感、流感病毒、副流感病毒、冠状病毒、等均有抑制作用。也可用于畜牧水产及农药行业，七十年代，德国首先将盐酸吗啉脒胍用作植物杀虫剂，研究表明化合物的活性高低与添加的农药和植物生长调节激素有关。随着社会及科技的不断发展，盐酸吗啉脒胍的用途越来越广泛，需求量也越来越大。因此，有必要对其合成进行研究。目前，盐酸吗啉胍合成的主要工艺路线有以下三种：（1）溶剂合成法，通常采用吗啉盐酸盐和双氰胺在不同溶剂（甲苯，二甲苯，四氢呋喃）下反应，直接获得盐酸吗啉胍（FeichtingerR,HeatherCE,SingsL,etal.JournalofOrg.Chem.[J].1998,63:3804-3805.）。该方法的缺点是，甲苯、二甲苯和四氢呋喃均为有毒性溶剂，对环境不友好；另外，双氰胺几乎不溶于甲苯和二甲苯，与溶剂是两相，不容易反应，收率不太高。（2）熔融反应法，以吗啉和盐酸为原料合成吗啉盐酸盐，使其与双氰胺在熔融状态下反应制得盐酸吗啉脒胍（方文彦.吗啉脒胍盐酸盐生产工艺的对比及改进[J].化学工程师,2006.2(125):51-54.）。该方法虽然省去了溶剂和溶剂回收的步骤，缩短了工艺路线和反应时间，但由于在熔融状态下反应，物料对搅拌的阻力较大，反应剧烈放热，对控制反应温度技术要求较高，不便于控制。（3）脒基硫脲工艺，利用双氧水在钼酸钠存在条件下氧化脒基硫脲后与吗啉盐酸盐反应直接获得盐酸吗啉胍。该方法由于双氧水氧化放热量大，且收率低，所以难以工业化应用。因此，需要提供一种反应易于控制且后处理简单的盐酸吗啉胍的合成方法。
技术实现思路
（一）解决的技术问题针对现有技术的不足，本专利技术提供了一种盐酸吗啉胍的合成方法及其应用，使得收率高，且能够实现工业化生产。（二）技术方案为实现以上目的，本专利技术通过以下技术方案予以实现：一种盐酸吗啉胍的合成方法，包括如下步骤：（1）成盐反应，向反应器中加入吗啉，开启搅拌并使温度在40℃以下，向反应器中滴加浓盐酸开始成盐反应；待pH值为1～2时，停止滴加浓盐酸，反应结束，然后真空浓缩除水，制得含水率在5%以下的吗啉盐酸盐；（2）加成反应，向上述吗啉盐酸盐中依次加入有机溶剂S1和双氰胺，将温度升高至120℃～150℃开始加成反应；反应结束后降至室温，搅拌0.5h，抽滤，滤饼用有机溶剂S2洗涤，干燥后制得盐酸吗啉胍粗品；（3）精制，将上述盐酸吗啉胍粗品用乙醇重结晶，制得盐酸吗啉胍精品。优选地，步骤（1）中，吗啉和浓盐酸的摩尔比为1：（1.05～1.35）。优选地，步骤（2）中，吗啉和双氰胺的摩尔比为1：（1.05～1.35）。优选地，步骤（2）中，有机溶剂S1为异戊醇或环己醇，有机溶剂S2为异戊醇或环己醇。优选地，步骤（2）中，加成反应的温度为130℃～140℃。优选地，步骤（2）中，盐酸吗啉胍粗品中吗啉收率的为85～95％；步骤（3）中，盐酸吗啉胍精品中吗啉的收率为75～85％。优选地，步骤（2）中，加成反应的温度为132.5～135℃。优选地，吗啉、浓盐酸、有机溶剂S1、双氰胺、有机溶剂S2和乙醇均为分析纯。优选地，步骤（2）中，加成反应先溶清，再浑浊，浑浊后继续反应2～5h，反应结束。一种如上所述的盐酸吗啉胍的应用，用于防止流感病毒或疱疹病毒感染。（三）有益效果（1）本专利技术所采用的溶剂异戊醇或环己醇是GB2760规定允许使用的食用香料，属于环境友好型溶剂，较溶剂合成法中所用的甲苯、二甲苯和四氢呋喃毒性小且对人体伤害小。（2）本专利技术所采用溶剂异戊醇主要用以配制苹果和香蕉型香精，它的沸点（132.5）正好是吗啉盐酸盐与双氰胺加成反应的最佳温度，且在该反应温度下反应物都溶于该溶剂，为均相反应，不存在相界面；与溶剂合成法的两相反应相比，本专利技术的均相反应速度更快且易于控制。（3）本专利技术的加成产物盐酸吗啉胍不溶于溶剂异戊醇，因此可直接过滤得到盐酸吗啉胍粗品，后处理简单、方便。（4）该盐酸吗啉胍能抑制病毒的DNA和RNA聚合酶，从而抑制病毒繁殖；在人胚肾细胞上，1%浓度对DNA病毒（腺病毒，疱疹病毒）和RNA病毒（埃可病毒）都有明显抑制作用，对病毒增殖周期各个阶段均有抑制作用；对游离病毒颗粒无直接作用；可用于流感病毒及疱疹病毒感染，亦用于畜牧水产及农药等行业，用途广泛。附图说明图1是实施例1中盐酸吗啉胍的1H核磁共振谱图；图2是标有质子种类的盐酸吗啉胍结构式；图3是实施例1中盐酸吗啉胍的13C核磁共振谱图；图4是标有碳种类的盐酸吗啉胍结构式。具体实施方式为使本专利技术实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本专利技术实施例，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。实施例1一种盐酸吗啉胍的合成方法，包括如下步骤：（1）成盐反应，向三口烧瓶中加入吗啉，开启搅拌并使温度为18℃，然后用恒压滴液漏斗向反应器中滴加浓盐酸开始成盐反应；待三口烧瓶中的pH值为1～2且不变时，停止滴加浓盐酸，反应结束，然后真空浓缩除水，制得含水率在5%以下的吗啉盐酸盐；其中，吗啉与浓盐酸的摩尔比为1：1.05；（2）加成反应，向上述吗啉盐酸盐中依次加入异戊醇和双氰胺，使温度升至122℃开始加成反应；反应开始后，三口烧瓶内先溶清，再浑浊，浑浊后继续反应3h，反应结束；然后降至室温25℃，搅拌0.5h，抽滤，滤饼用异戊醇洗涤，干燥后制得吗啉收率为85％的盐酸吗啉胍粗品；吗啉与双氰胺的摩尔比为1：1.05；（3）精制，将上述盐酸吗啉胍粗品用乙醇重结晶，制得吗啉收率为75％的盐酸吗啉胍精品；上述吗啉、浓盐酸、有机溶剂S1、双氰胺、有机溶剂S2和乙醇均为分析纯。通过上述方法制备的盐酸吗啉胍，用于防止流感病毒或疱疹病毒感染。实施例2一种盐酸吗啉胍的合成方法，包括如下步骤：（1）成盐反应，向反应器中加入吗啉，搅拌并使温度为21℃，再滴加浓盐酸；待反应器中的pH值为1～2且不变时，停止滴加，反应结束后，真空浓缩除水，制得含水率在5%以下的吗啉盐酸盐；吗啉与浓盐酸的摩尔比为1：1.09；（2）加成反应，向吗啉盐酸盐中加入异戊醇和双氰胺，使温度升至127℃开始加成反应；反应开始后，反应器内先溶清，再浑浊，浑浊后继续反应3h，反应结束；然后降至室温，搅拌0.5h，抽滤，滤饼用异戊醇洗涤，干燥后制得吗啉收率为89％的盐酸吗啉胍粗品；吗啉与双氰胺的摩尔比为1：1.09；（3）精制，参照实施例1，制得吗啉收率为77％的盐酸吗啉胍精品。实施例3一种盐酸吗啉胍的合成方法，包括如下步骤：（1）成盐反应，向反应器中加入吗啉，搅拌并使温度为25℃，再滴加浓盐酸；待反应器中的pH值为1～2且不变时，停止滴加本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种盐酸吗啉胍的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：成盐反应，向反应器中加入吗啉，开启搅拌并使温度在40℃以下，向反应器中滴加浓盐酸开始成盐反应；待pH值为1～2时，停止滴加浓盐酸，反应结束，然后真空浓缩除水，制得含水率在5%以下的吗啉盐酸盐；加成反应，向上述吗啉盐酸盐中依次加入有机溶剂S1和双氰胺，将温度升高至120℃～150℃开始加成反应；反应结束后降至室温，搅拌0.5h，抽滤，滤饼用有机溶剂S2洗涤，干燥后制得盐酸吗啉胍粗品；精制，将上述盐酸吗啉胍粗品用乙醇重结晶，制得盐酸吗啉胍精品。

【技术特征摘要】
1.一种盐酸吗啉胍的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：成盐反应，向反应器中加入吗啉，开启搅拌并使温度在40℃以下，向反应器中滴加浓盐酸开始成盐反应；待pH值为1～2时，停止滴加浓盐酸，反应结束，然后真空浓缩除水，制得含水率在5%以下的吗啉盐酸盐；加成反应，向上述吗啉盐酸盐中依次加入有机溶剂S1和双氰胺，将温度升高至120℃～150℃开始加成反应；反应结束后降至室温，搅拌0.5h，抽滤，滤饼用有机溶剂S2洗涤，干燥后制得盐酸吗啉胍粗品；精制，将上述盐酸吗啉胍粗品用乙醇重结晶，制得盐酸吗啉胍精品。2.根据权利要求1所述的盐酸吗啉胍的合成方法，其特征在于，步骤（1）中，所述吗啉和浓盐酸的摩尔比为1：（1.05～1.35）。3.根据权利要求2所述的盐酸吗啉胍的合成方法，其特征在于，步骤（2）中，所述吗啉和双氰胺的摩尔比为1：（1.05～1.35）。4.根据权利要求3所述的盐酸吗啉胍的合成方法，其特征在于，步骤（2）中，...

【专利技术属性】
技术研发人员：尚保昌，刘建辉，范许通，李尚，
申请(专利权)人：上海金不换兰考制药有限公司，
类型：发明
国别省市：河南,41