本发明专利技术公开了一种仑伐替尼甲磺酸盐的晶型、制备方法、包含晶型的药物组合物以及所述的晶型在制备用于治疗侵袭性、分化型甲状腺癌的药物中的用途。所述的仑伐替尼甲磺酸盐的晶型，其X射线粉末衍射图包括在约16.1±0.2°，17.8±0.2°，18.8±0.2°,25.0±0.2°，25.4±0.2°的衍射角(2θ)处的峰。
Crystal form and preparation method of levotinib mesylate
【技术实现步骤摘要】
仑伐替尼甲磺酸盐的晶型及其制备方法
本专利技术涉及一种仑伐替尼甲磺酸盐的晶型及其制备方法。
技术介绍
仑伐替尼甲磺酸盐，其仑伐替尼又名乐伐替尼，是由日本卫材研发的抗癌药物，于2015年02月13日获FDA批准治疗侵袭击性、分化型侵袭性、分化型甲状腺癌(DTC)患者，适用于在接受放射性碘治疗后疾病恶化的患者。该药物的化学名称为4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐，其甲磺酸盐的化学式为C21H19ClN4O4·CH4O3S，相对分子质量是522.96，化学结构式如下：仑伐替尼甲磺酸盐是一种多靶点抑制剂(主要抑制VEGFR1(FLT1),VEGFR2(KDR),VEGFR3(FLT4)，RTKs)，它通过阻断某些蛋白帮助癌细胞生长及分化起作用；根据体外受体酪氨酸、丝氨酸、苏氨酸实验，仑伐替尼甲磺酸盐能抑制FLT1，KDR和FLT4，从而能有效抑制血管生成、VEGF/KDR和SCF/KIT信号通路。日本卫材公司专利CN01819710.8最先公开仑伐替尼甲磺酸盐的化合物结构，随后陆续出现关于仑伐替尼甲磺酸盐化合物药用固体形态的文献专利报道。1)CN200810145600.1首先公开了仑伐替尼甲磺酸盐的五种晶型，分别为无水多晶型A、B、C、醋酸合物晶型I以及水合物晶型F。其中无水晶型B在不同湿度条件下会转变为C晶型或与C晶型的混晶，晶型I在不同湿度条件下亦会转变为C晶型或与C晶型的混晶，因此晶型B和晶型I不太稳定。2)WO2016184436公开了一种溶剂化物形式的晶型M，有溶剂残留超标的可能性，存在用药安全风险。因此，提供一种稳定性好、安全性高、适于工业生产，且具有良好成药前景的仑伐替尼甲磺酸盐的晶型，成为了本领域技术人员亟待解决的问题。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种仑伐替尼甲磺酸盐的晶型，解决现有技术中仑伐替尼甲磺酸盐的晶型稳定性不好、有安全性风险、不能规模化生产等问题。为了解决上述的技术问题，本专利技术的技术方案如下：一种仑伐替尼甲磺酸盐的晶型，其X射线粉末衍射图包括在约16.1±0.2°，17.8±0.2°，18.8±0.2°,25.0±0.2°，25.4±0.2°的衍射角(2θ)处的峰。在部分实施方案中，所述的晶型的X射线粉末衍射图包括在约8.0±0.2°，11.2±0.2°，12.6±0.2°，16.1±0.2°，17.8±0.2°，18.8±0.2°，19.7±0.2°，20.2±0.2°，22.9±0.2°，23.7±0.2°，24.2±0.2°，25.0±0.2°，25.4±0.2°，27.0±0.2°和28.3±0.2°的衍射角(2θ)处的峰。在部分实施方案中，所述的晶型的X射线粉末衍射图包括在约8.0±0.2°，11.2±0.2°，12.6±0.2°，16.1±0.2°，17.2±0.2°，17.8±0.2°，18.1±0.2°，18.8±0.2°，19.7±0.2°，20.2±0.2°，20.6±0.2°，21.9±0.2°，22.1±0.2°，22.9±0.2°，23.3±0.2°，23.7±0.2°，24.2±0.2°，25.0±0.2°，25.4±0.2°，26.3±0.2°，27.0±0.2°，28.3±0.2°，28.8±0.2°和29.4±0.2°的衍射角(2θ)处的峰。在部分实施方案中，所述的晶型的X射线粉末衍射图如图1所示。在部分实施方案中，所述晶型的差示扫描量热法(DSC)的吸热峰的温度分别为108.1±5℃和159.0±5℃。在部分实施方案中，所述晶型的差示扫描量热法(DSC)的吸热峰的温度分别为108.1±2℃和159.0±2℃。在部分实施方案中，所述的晶型的含水量为5％～8％，含有1.5～2.5分子结晶水。本专利技术还提供所述的仑伐替尼甲磺酸盐的晶型的制备方法，包括以下步骤：步骤A：将仑伐替尼甲磺酸盐固体加入到溶剂中配制成悬浮液；步骤B：向悬浮液中加入晶种，滴加纯化水，于温度20～30℃下搅拌10～30h，之后过滤得晶浆液，干燥至恒重，即得所述的仑伐替尼甲磺酸盐的晶型；所述的溶剂选自水、醇类、酮类、烷烃类、醚类中的一种或多种。在优选实施方案中，所述的仑伐替尼甲磺酸盐固体为仑伐替尼甲磺酸盐的固体形式，优选为无定型形式。在优选实施方案中，所述的溶剂选自水、醚类或烷烃类中的一种或多种；优选的，所述的醚类选自乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚中的一种或多种，所述的烷烃类选自正己烷、环己烷、正庚烷、异辛烷中的一种或几种。在优选实施方案中，所述悬浮液浓度为0.01～0.05g/ml，优选为0.02～0.04g/ml。在优选实施方案中，所述的搅拌速率为200～500r/min，优选为300r/min。在优选实施方案中，所述的纯化水与溶剂的体积比为1:100～1:300，优选为1:150～1:200；所述的晶种的加入量为仑伐替尼甲磺酸盐固体的0.1％～1％(w/w)，优选为0.1％～0.5％(w/w)。在优选实施方案中，所述的搅拌时间为15～20h。本专利技术还提供另一种所述的仑伐替尼甲磺酸盐的晶型的制备方法，包括以下步骤：步骤A1：将仑伐替尼甲磺酸盐固体加入到混合溶液中配置成悬浮液；步骤B1：向上述悬浮液体系中加入晶种，于温度30-50℃下搅拌10～15h，之后过滤得晶浆液，干燥至恒重，即得所述的仑伐替尼甲磺酸盐的晶型。在优选实施方案中，所述的仑伐替尼甲磺酸盐固体为仑伐替尼甲磺酸盐的固体形式，优选为无定型形式。在优选实施方案中，所述的混合溶液为有机溶剂和水按照一定比例混合达到溶液分层状态，优选的，所述有机溶剂与水的体积比为100：1～300:1，更优选体积比为150:1～200:1。所述的有机溶剂选自醚类、芳香族类或烷烃类中的一种或多种；优选的，所述的醚类选自乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、丙醚、苯甲醚中的一种或多种，所述的芳香族类选自甲苯、二甲苯中的一种或两种，所述的烷烃类选自正戊烷、正己烷中的一种或两种。在优选实施方案中，所述悬浮液浓度为0.01～0.05g/ml，优选为0.02～0.04g/ml。在优选实施方案中，所述的晶种的加入量为仑伐替尼甲磺酸盐固体的0.1％～1％(w/w)，优选为0.1％～0.5％(w/w)。在优选实施方案中，所述的搅拌速率为200～500r/min，优选为300r/min。本专利技术的另一方面涉及了一种药物组合物，其包含所述的仑伐替尼甲磺酸盐的晶型，以及一种或多种药学上可接受的载体。本专利技术的另一方面还涉及了所述的仑伐替尼甲磺酸盐的晶型在制备用于治疗侵袭性、分化型甲状腺癌的药物中的用途。本专利技术的另一方面还涉及用于治疗侵袭性、分化型甲状腺癌的仑伐替尼甲磺酸盐的晶型。本专利技术的另一方面还提供治疗侵袭性、分化型甲状腺癌的方法，所述的方法包括向需要的个体给药有效量的仑伐替尼甲磺酸盐的晶型。本专利技术与现有技术相比，具有如下的有益效果：本专利技术的仑伐替尼甲磺酸盐的晶型的优势包括但不限于较高的溶解度、较好的药代动力学特性和良好的稳定性，适合制备药物制剂，并且所述晶型的制备方法简单有效，易于放大生产。本专利技术的晶型具有优良的物理性质，其包括但不限于溶解度、溶出率、耐光照性、低吸湿性、耐高温性、耐高湿性、流动性和明显改善的粘本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种仑伐替尼甲磺酸盐的晶型，其特征在于所述的晶型的X射线粉末衍射图包括在约16.1±0.2°，17.8±0.2°，18.8±0.2°,25.0±0.2°，25.4±0.2°的衍射角(2θ)处的峰。
【技术特征摘要】
2017.12.29 CN 201711473424X1.一种仑伐替尼甲磺酸盐的晶型，其特征在于所述的晶型的X射线粉末衍射图包括在约16.1±0.2°，17.8±0.2°，18.8±0.2°,25.0±0.2°，25.4±0.2°的衍射角(2θ)处的峰。2.根据权利要求1所述的仑伐替尼甲磺酸盐的晶型，其特征在于所述的晶型的X射线粉末衍射图包括在约8.0±0.2°，11.2±0.2°，12.6±0.2°，16.1±0.2°，17.8±0.2°，18.8±0.2°，19.7±0.2°，20.2±0.2°，22.9±0.2°，23.7±0.2°，24.2±0.2°，25.0±0.2°，25.4±0.2°，27.0±0.2°和28.3±0.2的衍射角(2θ)处的峰；优选的，所述的晶型的X射线粉末衍射图包括在约8.0±0.2°，11.2±0.2°，12.6±0.2°，16.1±0.2°，17.2±0.2°，17.8±0.2°，18.1±0.2°，18.8±0.2°，19.7±0.2°，20.2±0.2°，20.6±0.2°，21.9±0.2°，22.1±0.2°，22.9±0.2°，23.3±0.2°，23.7±0.2°，24.2±0.2°，25.0±0.2°，25.4±0.2°，26.3±0.2°，27.0±0.2°，28.3±0.2°，28.8±0.2°和29.4±0.2°的衍射角(2θ)处的峰；优选的，所述的晶型的X射线粉末衍射图如图1所示。3.根据权利要求1或2所述的仑伐替尼甲磺酸盐的晶型，其特征在于所述晶型的差示扫描量热法的吸热峰的温度分别约为108.1±2℃和159.0±2℃。4.根据权利要求1-3任一项所述的仑伐替尼甲磺酸盐的晶型，其特征在于所述的晶型的含水量为5％～8％。5.权利要求1-4任一项所述的仑伐替尼甲磺酸盐的晶型的制备方法，其特征在于包括以下步骤：步骤A：将仑伐替尼甲磺酸盐固体加入到溶剂中配制成悬浮液；步骤B：向悬浮液中加入晶种，滴加纯化水，于温度20～30℃下搅拌10～30h，之后过滤得晶浆液，干燥至恒重，即得所述的仑伐替尼甲磺酸盐的晶型；优选的，所述的溶剂选自水、醇类、酮类、烷烃类、醚类中的一种或多种。6.根据权利要求5所述的仑伐替尼甲磺酸盐的晶型的制备方法，其特征在于所述的溶剂选自水、醚类或烷烃类中的一种或多种；优选的，所述的醚类选自乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚中的一种或多种，所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：王天明，宫正，易仕东，骆伟，曾德华，郑小洲，王利春，王晶翼，
申请(专利权)人：四川科伦药物研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51
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