一种复合引导骨再生膜及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种复合引导骨再生膜及其制备方法和应用。本发明专利技术的复合膜，包含聚乙二醇化聚癸二酸甘油酯基膜和β‑磷酸三钙纳米颗粒，其中β‑磷酸三钙纳米颗粒复合在所述聚乙二醇化聚癸二酸甘油酯基膜中。本发明专利技术以六亚甲基二异氰酸酯为交联剂，通过简单的“预聚物混合‑原位交联”方法在聚乙二醇化聚癸二酸甘油酯中引入了β‑磷酸三钙纳米颗粒，得到一种可常温固化的结构均匀的复合引导骨再生膜。本发明专利技术中的复合膜，其亲疏水性、降解速率、机械性能、细胞行为以及体内促进骨再生的性能均可通过β‑TCP的掺入量进行调控和优化，是一种极具临床应用前景的引导骨再生材料。

【技术实现步骤摘要】
一种复合引导骨再生膜及其制备方法和应用
本专利技术涉及材料科学及医学领域，涉及一种无机纳米粒子复合可降解高分子膜的制备和应用，具体涉及一种乙二醇化聚癸二酸甘油酯/β-磷酸三钙(PEGS/β-TCP)复合引导骨再生膜的制备和应用。
技术介绍
近年来，人口老龄化的日趋严重、外伤类型的逐步复杂化及牙周疾病的年轻化导致牙周骨缺损发生率急剧上升，对牙周骨组织的修复提出了严峻的挑战。引导骨再生(GBR)技术是近年来发展起来的重建牙槽骨和治疗种植体周围骨缺损的重要方法。该过程利用屏障膜阻挡快速增殖的上皮和结缔组织，为骨修复提供足够的时间和空间。目前临床上普遍使用的胶原膜和聚乳酸膜均在力学强度或生物活性上存在显著的缺陷，直接影响修复治疗的效果。天然胶原膜虽具有良好的生物性能，但其机械性能差，降解率高，不能为骨修复提供足够的空间和时间；而合成可降解聚乳酸膜则呈现出相反的问题，虽具备良好的力学强度，但生物学性能不佳，其降解产物会引起较大的免疫排斥反应。聚癸二酸甘油酯(PGS)是一种新型聚酯类生物可降解高分子材料，具有良好的生物相容性和高韧性，经聚乙二醇(PEG)改性后得到的聚乙二醇化聚癸二酸甘油酯(PEGS)在亲水性和弹性方面明显改善，而六亚甲基二异氰酸酯(HDI)交联剂的引入成功实现了PEGS的常温固化。体内外实验结果表明，通过低温固化方法得到的PEGS具备可控的亲水性、力学性能和降解速率，良好的生物相容性及高度可塑性。因此，利用新型PEGS高分子，开发一种能够兼具生物和物理特性的GBR膜，对于探索PEGS的生物学应用和提高GBR技术的临床效果是十分有意义的。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种聚乙二醇化聚癸二酸甘油酯/β-磷酸三钙(PEGS/β-TCP)复合引导骨再生膜的制备和应用。本专利技术的第一方面，提供一种聚乙二醇化聚癸二酸甘油酯/β-磷酸三钙复合膜，其特征在于，所述复合膜包含聚乙二醇化聚癸二酸甘油酯基膜和β-磷酸三钙纳米颗粒，其中β-磷酸三钙纳米颗粒复合在所述聚乙二醇化聚癸二酸甘油酯基膜中，在所述复合膜中，β-磷酸三钙纳米颗粒与聚乙二醇化聚癸二酸甘油酯的质量比为0.01-0.9∶1。在另一优选例中，β-磷酸三钙纳米颗粒与聚乙二醇化聚癸二酸甘油酯的质量比为0.05-0.8∶1。在另一优选例中，β-磷酸三钙纳米颗粒与聚乙二醇化聚癸二酸甘油酯的质量比为0.1-0.5∶1。在另一优选例中，所述复合膜具有选自下组的一个或多个特征：1)接触角为30～60°；2)杨氏模量为35–100MPa；3)拉伸强度为6–10MPa；4)断裂伸长率为40-125％；5)30天体外降解在2～12wt％。在另一优选例中，所述复合膜具有选自下组的一个或多个特征：1)接触角为30～60°；2)杨氏模量为37.28–94.98MPa；3)拉伸强度为6.59–9.58MPa；4)断裂伸长率为45.36-115.71％；5)30天体外降解在2～12wt％。在另一优选例中，β-磷酸三钙纳米颗粒的直径为300-400nm。本专利技术的第二方面，提供第一方面所述的复合膜的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：i)提供聚乙二醇化聚癸二酸甘油酯预聚物和β-磷酸三钙纳米颗粒；ii)将所述聚乙二醇化聚癸二酸甘油酯预聚物和β-磷酸三钙纳米颗粒在溶剂中混合得到混合物；iii)将六亚甲基二异氰酸酯加入到所述混合物中，搅拌均匀得到铸膜液；iv)采用所述铸膜液制膜，得到所述复合膜，其中，所述溶剂选自下组：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜、二恶烷中的一种或两种以上的混合溶剂。在另一优选例中，所述β-磷酸三钙纳米颗粒的直径为300-400nm。在另一优选例中，所述聚乙二醇化聚癸二酸甘油酯预聚物数均分子量为7000-13000Da，分散性系数为1.10-1.40。在另一优选例中，对于所述聚乙二醇化聚癸二酸甘油酯预聚物，PEG部分与PEGS预聚物的摩尔比为0.1-0.6。在另一优选例中，所述溶剂的加入量为所述聚乙二醇化聚癸二酸甘油酯预聚物质量的1～2倍。在另一优选例中，所述六亚甲基二异氰酸酯中异氰酸酯基团与所述聚乙二醇化聚癸二酸甘油酯中羟基摩尔比为0.5-1.5：1。在另一优选例中，所述六亚甲基二异氰酸酯中异氰酸酯基团与所述聚乙二醇化聚癸二酸甘油酯中羟基摩尔比为1：1。在另一优选例中，所述预聚体结构如下所示：其中，n为30-200的整数。在另一优选例中，本专利技术的预聚物在室温下呈浅黄色透明的粘流液体状态。在另一优选例中，所述聚乙二醇化聚癸二酸甘油酯预聚体的制备包括以下步骤：(a1)氩气的氛围下，将摩尔比为1∶1的癸二酸和聚乙二醇(聚乙二醇的数均分子量为800～1200g/mol)在120-150℃(更佳地130-140℃)反应1-4小时；(b2)将步骤(a1)的产物置于120-150℃(更佳地130-140℃)、真空条件下12-36小时(更佳地18-24小时)，得到癸二酸和聚乙二醇的线性预聚体；(c3)氩气的氛围下，向步骤(b1)的产物中加入一定量的癸二酸与甘油，在120-150℃(更佳地130-140℃)、真空条件下反应40-80小时(更佳地48-72小时)，得到粗制PEGS预聚体；(d4)透析纯化步骤(c1)获得的粗制PEGS预聚体得到纯化的所述聚乙二醇化聚癸二酸甘油酯预聚体。在另一优选例中，所述聚乙二醇与甘油的摩尔百分比为10-40％，较佳地，所述聚乙二醇与甘油的摩尔百分比为20％。在另一优选例中，所述预聚体的预聚物数均分子量为7000-13000Da，较佳为7000～12000Da，更佳为10000～11000Da。在另一优选例中，所述β-磷酸三钙纳米颗粒的制备方法为湿法化学沉淀法，形貌不规则，颗粒直径为300-400nm。在另一优选例中，β-磷酸三钙纳米颗粒的制备包含下列步骤：(a2)持续搅拌下，将0.6mol/LCa(NO3)2·H2O溶液逐滴加入0.4mol/L(NH4)2HPO4溶液；(b2)持续搅拌下，将NH3·H2O滴加入步骤(a2)的溶液中，保持pH的范围控制在7.0-8.0(更佳地7.2-7.5)；(c2)继续搅拌1-2小时后，将步骤(b2)的混合物在室温下静置，陈化过夜；(d2)将步骤(c2)中得到的沉淀物进行抽滤或离心，超纯水洗涤2-5次(更佳地3次)，乙醇洗涤1-3次(更佳地2次)，在60-100℃(更佳地70-80℃)下干燥24-72小时(更佳地48-72小时)；(e2)将步骤(d2)中的烘干产物置于马弗炉中，800℃下煅烧2小时，升温速度为2-8℃/分钟，得到β-磷酸三钙纳米颗粒。在另一优选例中，所述步骤b)需逐滴缓慢滴加NH3·H2O。在另一优选例中，所述复合膜的制备包含下列步骤：(a3)聚乙二醇化聚癸二酸甘油酯预聚物在使用前预先放入真空干燥箱中，60-80℃(更佳地65-75℃)下干燥40-60(更佳地40-50℃)分钟；(b3)取步骤(a3)中干燥好的预聚物倒入塑料盘中，加入相对于预聚物质量体积低于2‰的辛酸亚锡催化剂，用塑料棒搅拌混合；(c3)持续搅拌下，向步骤(b3)的预聚物中少量多次加入β-TCP粉末及溶剂得到混合物；(d3)将步骤(c3)的混合物超声处理5-20分钟，使β-TCP粉末均匀分散；(本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种聚乙二醇化聚癸二酸甘油酯/β‑磷酸三钙复合膜，其特征在于，所述复合膜包含聚乙二醇化聚癸二酸甘油酯基膜和β‑磷酸三钙纳米颗粒，其中β‑磷酸三钙纳米颗粒复合在所述聚乙二醇化聚癸二酸甘油酯基膜中，在所述复合膜中，β‑磷酸三钙纳米颗粒与聚乙二醇化聚癸二酸甘油酯的质量比为0.01‑0.9：1。

【技术特征摘要】
1.一种聚乙二醇化聚癸二酸甘油酯/β-磷酸三钙复合膜，其特征在于，所述复合膜包含聚乙二醇化聚癸二酸甘油酯基膜和β-磷酸三钙纳米颗粒，其中β-磷酸三钙纳米颗粒复合在所述聚乙二醇化聚癸二酸甘油酯基膜中，在所述复合膜中，β-磷酸三钙纳米颗粒与聚乙二醇化聚癸二酸甘油酯的质量比为0.01-0.9：1。2.如权利要求1所述复合膜，其特征在于，所述复合膜具有选自下组的一个或多个特征：1)接触角为30～60°；2)杨氏模量为35–100MPa；3)拉伸强度为6–10MPa；4)断裂伸长率为40-125％；5)30天体外降解在2～12wt％。3.如权利要求1所述复合膜，其特征在于，β-磷酸三钙纳米颗粒的直径为300-400nm。4.如权利要求1所述的复合膜的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：i)提供聚乙二醇化聚癸二酸甘油酯预聚物和β-磷酸三钙纳米颗粒；ii)将所述聚乙二醇化聚癸二酸甘油酯预聚物和β-磷酸三钙纳米颗粒在溶剂中混合得到混合物；iii)将六亚甲基二异氰酸酯加入到所述混合物中，搅拌均匀得到铸膜液；iv)采用所述铸膜液制膜，得到所述复合膜，其中，所述溶剂选自下组：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜、二恶烷中的一种或两种以上的混合溶剂。5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述β-磷酸三钙纳米颗粒的直径为300-400nm；和/或所述聚乙二醇化聚癸二酸甘油酯预聚物数均分子量为7000-13000Da，分散性系数为1.10-1.40。6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述六亚甲基二异氰酸酯中异氰酸酯基团与所述聚乙二醇化聚癸二酸甘油酯中羟基摩尔比为0.5-1.5：1。7.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述聚乙二醇化聚癸二酸甘油酯预聚体的制备包括以下步骤：(a)氩气的氛围下，将摩尔比为1∶1的癸二酸和聚乙二醇在120-150℃反应1-4小时；(b)将步骤(a)的产物...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘昌胜，袁媛，郁爽，司家文，
申请(专利权)人：华东理工大学，上海交通大学医学院附属第九人民医院，
类型：发明
国别省市：上海,31