一种金雀花碱N-异黄酮类化合物及其制备方法及应用技术

本发明专利技术涉及一种金雀花碱N‑异黄酮类化合物及其制备方法和应用，该化合物的结构式为：

A genistein N-isoflavone compound and its preparation method and Application

【技术实现步骤摘要】
一种金雀花碱N-异黄酮类化合物及其制备方法及应用
本专利技术涉及药物合成
，具体涉及一种金雀花碱N-异黄酮类化合物及其制备方法及应用。
技术介绍
金雀花碱(cytisine)是由Husemann和Marme在1865年从CytisusLaburnumMed的种子中首次分离出来，多分布在金链花、野决明属、金雀花属、槐属植物中。该生物碱具有增强心肌收缩力、兴奋呼吸、增强运动能力、改善认知功能、抗抑郁、镇痛、抗肿瘤等药理作用，特别是该类化合物较强的抗癌活性。金雀花碱属于喹诺里嗪生物碱，其结构修饰集中在12位N的衍生化，主要有烷基化、酰基化、苄基化、苯甲酰基化、糖苷化等。异黄酮类化合物(isoflavonoid)是一类基本母核是3-苯基色原酮的一类化合物，广泛存在于豆科植物中和牧草等中，是一类植物次生代谢产物。近几十年来，随着现代分离技术和结构研究方法发展，人们从植物或动物或海洋生物中分离得到各种异黄酮类化合物，许多研究发现这一类化合物具有多种的生物活性和良好的药理作用，如抗肿瘤、抗高血糖、抗真菌、抗病毒、抗炎、抗氧化剂和心血管疾病等，是一类有价值的药物是一类有价值的药物，在药物研发领域，利用拼接策略将多个活性分子通过特定化学键连接在一起，为人们寻找新型的活性分子开辟了崭新的视野。
技术实现思路
本专利技术的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种金雀花碱N-异黄酮类化合物及其制备方法及应用。本专利技术的目的可以通过以下技术方案来实现：一种金雀花碱N-异黄酮类化合物，该化合物的结构式如下：其中，R1选自羟基、烷氧基、胺基或卤基中的一种，R2选自氢、烷基或芳基中的一种，R3选自羟基、烷氧基、胺基或卤基中的一种或几种组合。采用DISCOVERYSTUDIO4.5软件进行分子模拟，从中我们得到结论，本专利技术的化合物分子基本处于HER2受体蛋白的活性空腔中心，被ASP26、PRO360、ALA233、HIS229、LEU275等多个氨残基包围，形成了较强的疏水作用。这些残基在底物分子周围组成了HER2蛋白的活性口袋。其中底物分子5-OH、7-OH与ASP26、ALA233氨基酸残基形成双氢键，是主要的药效基团，故5-OR2必须为能与ASP26氨基酸残基形成氢键的官能团。所述的化合物还包括上述结构式所对应的盐，所述盐通过上述结构式对应的物质与无机酸或有机酸反应制得，其中，所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、胺基磺酸或磷酸中的一种，所述有机酸选自柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、乙磺酸、萘二磺酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、富马酸、琥珀酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、硬酯酸、扑酸、羟基马来酸、苯乙酸、苯甲酸、水杨酸、谷氨酸、抗坏血酸、对胺基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸或羟乙磺酸中的一种。一种如上所述金雀花碱N-异黄酮类化合物的制备方法，包括以下步骤：(1)在中加入N,N-二甲基二甲缩醛，反应得到然后在单质碘的作用下反应生成(2)将步骤(1)制备得到与市售的混合，反应制备得到(3)将步骤(2)制备得到的与金雀花碱、福尔马林在DMAP的催化下，反应即得所述优选的，步骤(1)中，的摩尔质量和N,N-二甲基二甲缩醛的体积之比为1mmol：(5～7)mL，反应温度为70～80℃，反应时间为4～8h；与单质碘的摩尔比为1：(1.1～2.0)，反应温度为10～35℃，反应时间为12～48h。优选的，步骤(2)中，的摩尔比为1：(1.0～2.0)，反应温度为10～35℃，反应时间为4～8h。的反应以碱和醋酸钯为催化剂，所述碱为碳酸钠或碳酸钾。优选的，在步骤(3)中，与金雀花碱及福尔马林的摩尔比为1：(0.3～0.6)：(0.4～0.8)，反应温度为60～80℃，反应时间为4～9h。一种如上所述金雀花碱N-异黄酮类化合物的应用，该化合物用于制备治疗肿瘤的药物，如乳腺癌。与现有技术相比，本专利技术的有益效果体现在以下几方面：(1)制备方法高效、易于操作，且产物纯度高；(2)可有效抑制癌细胞的迁移，具有良好的癌症治疗效果。附图说明图1为实施例1制得的化合物的氢谱；图2为实施例1制得的化合物的碳谱；图3为实施例1制得的化合物的质谱；图4为实施例1～3制备得到的化合物在不同浓度下对MDA-MB-231乳腺癌细胞迁移能力的抑制结果测试图；图5为实施例1～3制备得到的化合物在不同浓度下对4T1乳腺癌细胞迁移能力的抑制结果测试图；图6为实施例1制得的化合物与HER2受体蛋白作用图。具体实施方式下面对本专利技术的实施例作详细说明，本实施例在以本专利技术技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本专利技术的保护范围不限于下述的实施例。实施例1化合物CNF1的合成，结构式如下：制备步骤如下：(1)7-甲氧基甲醚-5-羟基-3-碘色原酮的合成；(2)金雀异黄酮的合成；(3)金雀异黄酮和金雀花碱以曼尼希反应合成目标物。具体工艺如下：(1)以2,4,6-三羟基苯乙酮为原料，加入2.1倍当量的K2CO3选择性使4、6位的羟基游离出来，然后加入2.12倍当量的氯甲基甲醚，得到2-羟基-4,6-二甲基甲醚苯乙酮，然后加入N,N-二甲基二甲缩醛在74℃的温度下以88％的产率合成氨烯酮，最后以一步简单的成环反应即在单质碘的作用下以75％的收率完成5，7-二甲基甲醚-3-碘色酮的合成。3-碘色原酮4溶于二氯中并置于搅拌器上以中速搅拌4h，脱去5位的甲基甲醚得3-碘色原酮5；结构式变化如下：(2)化合物5和6在Suzuki偶联反应下合成异黄酮7，在3MHCl下脱去7位的甲基甲醚，之后在三溴化硼下脱去甲氧基得金雀异黄酮9，结构式变化如下：(3)金雀花碱和金雀异黄酮、福尔马林在DMAP的催化下合成金雀花碱-N-亚甲基-(5,7,4’-三羟基)异黄酮CNF1，结构式变化如下：向化合物9(0.5mmol)的异丙醇(5ml)溶液中加入金雀花碱(0.625mmol)和formalin(0.25ml，37％)、DMAP(1.2mg)，在氮气下，将其置于油浴中加热反应3h-overnight。TCL监测反应完全，快速柱层析纯化，得到化合物CNF1。将制备得到的CNF1进行核磁及质谱分析，得到的氢谱、碳谱、质谱分别如图1、2、3所示。1HNMR(400MHZ，DMSO)cytisineprotons：7.26(1H,dd,J＝6.8；8.8,H-4)，6.15(1H,dd,J＝1.6；9.2,H-3)，6.01(1H,dd,J＝1.2；7.2,H-5)，3.65,3.80(2H,2d,J＝14.8,CH2-10)，2.84-3.04(3H,m,H-11,13,7)，2.38-2.50(3H,m,H-11,13,9)，1.70-1.83(2H,m,CH2-8)。Isoflavoneprotons：8.18(1H,s,H-2)，7.37(2H,d,J＝8.8,H-2',6')，6.81(2H,d,J＝8.8,H-3’,5’)，6.14(1H,s,H-6)，3.68(2H,s,CH2-8)。13CNMR(100MHZ，DMSO)180.8,164.1,162.6,161.2,157.8,155.8,154.1,151.8,139.1,130.6,122.本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种金雀花碱N‑异黄酮类化合物，其特征在于，该化合物的结构式如下：

【技术特征摘要】
1.一种金雀花碱N-异黄酮类化合物，其特征在于，该化合物的结构式如下：其中，R1选自羟基、烷氧基、胺基或卤基中的一种，R2选自氢、烷基或芳基中的一种，R3选自羟基、烷氧基、胺基或卤基中的一种或几种组合。2.根据权利要求1所述的一种金雀花碱N-异黄酮类化合物，其特征在于，所述的化合物还包括上述结构式所对应的盐，所述盐通过上述结构式对应的物质与无机酸或有机酸反应制得，其中，所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、胺基磺酸或磷酸中的一种，所述有机酸选自柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、乙磺酸、萘二磺酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、富马酸、琥珀酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、硬酯酸、扑酸、羟基马来酸、苯乙酸、苯甲酸、水杨酸、谷氨酸、抗坏血酸、对胺基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸或羟乙磺酸中的一种。3.一种如权利要求1或2所述金雀花碱N-异黄酮类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)在中加入N,N-二甲基二甲缩醛，反应得到然后在单质碘的作用下反应生成(2)将步骤(1)制备得到与市售的混合，反应制备得到(3)将步骤(2)制备得到的...

【专利技术属性】
技术研发人员：尹小英，冯煌迪，陈玲艳，
申请(专利权)人：上海工程技术大学，
类型：发明
国别省市：上海,31