二氢吡啶酮P1作为凝血因子XIA抑制剂制造技术

本发明专利技术提供式(X)化合物：

Two hydropyridone P1 as a coagulant factor XIA inhibitor

The invention provides (X) compound:

【技术实现步骤摘要】
二氢吡啶酮P1作为凝血因子XIA抑制剂本申请是中国申请号为201380040942.6、专利技术名称为“二氢吡啶酮P1作为凝血因子XIA抑制剂”且申请日为2013年8月2日的专利申请(PCT申请号为PCT/US2013/053416)的分案申请。
本专利技术概言之系关于新颖大环化合物及其类似物(其系因子XIa及/或血浆激肽释放素之抑制剂)、含有所述化合物之组合物及使用其(例如)治疗或预防血栓栓塞性病症或治疗与糖尿病性视网膜病及糖尿病性黄斑部水肿相关之视网膜血管渗透性之方法。
技术介绍
尽管可利用抗凝血剂(例如华法林(warfarin，)、肝素、低分子量肝素(LMWH)及合成五糖)及抗血小板剂(例如阿司匹林(aspirin)及氯吡格雷(clopidogrel，)，但血栓栓塞性疾病仍系发达国家中死亡之主要病因。口服抗凝血剂华法林抑制凝血因子VII、IX、X及凝血酶原之转译后突变，且已证实可有效地用于静脉及动脉血栓形成二者。然而，其应用受限，此乃因其治疗指数较窄，治疗效应之开始较为缓慢，具有诸多膳食及药物相互作用，且需要进行监测及剂量调节。因此，研究及研发用于防治及治疗宽范围血栓栓塞性病症之安全且有效之口服抗凝血剂已变得愈加重要。一种方式系藉由靶向凝血因子XIa(FXIa)之抑制来抑制凝血酶产生。因子XIa系参与血液凝固之调控之血浆丝胺酸蛋白酶，其在活体内系藉由使组织因子(TF)与因子VII(FVII)结合以产生因子VIIa(FVIIa)来起始。所得TF:FVIIa复合物活化因子IX(FIX)及因子X(FX)以导致产生因子Xa(FXa)。在凝血酶原至少量凝血酶之转变路径由组织因子路径抑制剂(TFPI)关闭之前，所产生之FXa催化此路径之转变。凝血过程然后经由催化量之凝血酶对因子V、VIII及XI之反馈活化进一步扩散。(Gailani,D.等，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.,27:2507-2513(2007)。)所得凝血酶爆发物将纤维蛋白原转化成纤维蛋白(该纤维蛋白发生聚合以形成血块之结构框架)，且活化作为凝血之关键细胞组份之血小板(Hoffman,M.,BloodReviews,17:S1-S5(2003))。因此，因子XIa在此扩增环之扩散中发挥关键作用且由此系用于抗血栓形成疗法之吸引性目标。血浆激肽释放素系胰蛋白酶样丝胺酸蛋白酶之酶原且以35μg/mL至50μg/mL存在于血浆中。基因结构类似于因子XI。总之，血浆激肽释放素之胺基酸序列与因子XI具有58％之同源性。人们认为，血浆激肽释放素在众多发炎性病症中起作用。血浆激肽释放素之主要抑制剂为丝胺酸蛋白酶抑制蛋白(serpin)C1酯酶抑制剂。呈现C1酯酶抑制剂遗传缺陷之患者患有遗传性血管水肿(HAE)，其引起面部、手、咽喉、胃肠道及生殖器之间歇性肿胀。在急性发作期间形成之泡含有大量血浆激肽释放素，其裂解高分子量之激肽原释放缓激肽从而导致血管渗透性增加。已显示，使用大蛋白质血浆激肽释放素抑制剂之治疗可藉由防治引起血管渗透性增加之缓激肽之释放来有效治疗HAE(A.Lehmann,Ecallantide(DX-88),aplasmakallikreininhibitorforthetreatmentofhereditaryangioedemaandthepreventionofbloodlossinon-pumpcardiothoracicsurgery,ExpertOpin.Biol.Ther.8，第1187-99页)。血浆激肽释放素-激肽系统在患有晚期糖尿病性黄斑部水肿之患者中异常丰富。最近已公开，血浆激肽释放素造成糖尿病小鼠之视网膜血管功能障碍(A.Clermont等,Plasmakallikreinmediatesretinalvasculardysfunctionandinducesretinalthickeningindiabeticrats,Diabetes,2011,60，第1590-98页)。此外，投与血浆激肽释放素抑制剂ASP-440改善糖尿病小鼠之视网膜血管渗透性及视网膜血流异常二者。因此，血浆激肽释放素抑制剂应可用作降低与糖尿病性视网膜病及糖尿病性黄斑部水肿相关之视网膜血管渗透性之治疗。皆与血浆激肽释放素相关之糖尿病之其他并发症(例如大脑出血、肾病、心肌病及神经病变)亦可视为血浆激肽释放素抑制剂之靶。目前，尚未有小分子合成血浆激肽释放素抑制剂经批准用于医学应用。如已对艾卡拉肽(Ecallantide)所报导，大蛋白质血浆激肽释放素抑制剂呈现过敏反应之风险。因此，业内仍需要抑制血浆激肽释放素、不引起过敏症且可经口利用之化合物。此外，先前技术中之所述分子之特征在于高极性且可离子化之胍或脒官能基。业内熟知所述官能基可限制肠道渗透性且因此限制经口利用度。
技术实现思路
本专利技术提供新颖大环化合物、其类似物(包含其立体异构体、互变异构体、医药上可接受之盐或溶剂合物)，其可用作丝胺酸蛋白酶、尤其因子XIa及/或血浆激肽释放素之选择性抑制剂。本专利技术亦提供用于制备本专利技术化合物之制程及中间体。本专利技术亦提供医药组合物，其包括医药上可接受之载剂及至少一种本专利技术化合物或其立体异构体、互变异构体、医药上可接受之盐或溶剂合物。本专利技术化合物可用于治疗及/或预防血栓栓塞性病症。本专利技术化合物可用于治疗与糖尿病性视网膜病及糖尿病性黄斑部水肿相关之视网膜血管渗透性。本专利技术化合物可用于疗法中。本专利技术化合物可用于制造用来治疗及/或预防血栓栓塞性病症之药剂。本专利技术化合物可单独、与本专利技术之其他化合物组合或与一或多种、优选一至两种其他药剂组合使用。本专利技术之所述及其他特征将随本揭示内容之继续以展开形式阐述。具体实施方式I.本专利技术化合物在一方面中，本专利技术尤其提供式(X)化合物：或其立体异构体、互变异构体、医药上可接受之盐、溶剂合物或前药，其中：环A独立地选自6员芳基及5至6员杂环，其中若化合价允许，则所述芳基及杂环任选地经一或多个R4取代；环B独立地选自6员芳基及5至10员杂环，其中若化合价允许，则所述芳基及杂环任选地经一或多个R3取代；环C独立地选自---为任选的键；G1独立地选自C3-10碳环及5至10员杂环，其中若化合价允许，则所述碳环及杂环任选地经一或多个R8取代；X独立地选自C4-8亚烷基及C4-8伸烯基，其中所述亚烷基及伸烯基系经R1及R2取代；另一选择为，所述亚烷基及伸烯基之一或多个碳原子可经O、C＝O、S(O)p、S(O)pNH、NH及N(C1-4烷基)替代；X1独立地选自CR7及N；Y独立地选自-NH-C(O)-及-C(O)-NH-；R1与R2独立地选自H、卤素、卤烷基、C1-6烷基(任选地经R6取代)、羟基及烷氧基(任选地经R6取代)及任选地经R6取代之C3-6环烷基；任选地，若R1与R2附接至同一碳原子时，则其一起形成侧氧基或C3-6环烷基；任选地，若R1与R2附接至彼此毗邻之碳原子时，则其一起形成键或碳环；R3独立地选自H、NO2、＝O、卤素、卤烷基、C1-4烷基(任选地经R6取代)、C2-4烯基(任选地经R6取代)、C2-4炔基(任选地经R6取代)、CN、-(CH2)n-OR5、-(CH2)n-NR5R5、-(CH2)n-C(O本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，其具有式(XI)：

【技术特征摘要】
2012.08.03 US 61/679,197;2013.03.15 US 61/787,0811.一种化合物，其具有式(XI)：或其立体异构体、互变异构体、医药上可接受之盐，其中：环A独立地选自6员芳基及5至6员含有碳原子及1、2、3或4个独立地选自由N、O及S组成的群的杂原子的杂环，其中所述芳基及杂环系经1至4个R4取代；环B为5至10员含有碳原子及1、2、3或4个独立地选自由N、O及S组成的群的杂原子的杂环，其中所述杂环系经1至4个R3取代；G1独立地选自C3-10碳环及5至10员含有碳原子及1、2、3或4个独立地选自由N、O及S组成的群的杂原子的杂环，其中所述碳环及杂环系经1至4个R8取代；X1为CR7；---为任选的键；Y为-C(O)-NH-；R1及R2独立地选自H、卤素、卤烷基、C1-4烷基(任选地经R6取代)、羟基及烷氧基(任选地经R6取代)及任选地经R6取代之C3-5环烷基；R3独立地选自H、＝O、卤素、卤烷基、C1-4烷基(任选地经R6取代)、C2-4烯基(任选地经R6取代)、C2-4炔基(任选地经R6取代)、CN、NO2、-(CH2)n-OR5、-(CH2)n-NR5R5、-(CH2)n-C(O)OR5、-(CH2)n-NR9C(O)OR5、-(CH2)n-NR9C(O)R5、-(CH2)n-NR9C(N-CN)NHR5、-(CH2)n-NR9C(NH)NHR5、-(CH2)n-N＝CR9NR5R5、-(CH2)n-NR9C(O)NR5R5、-(CH2)n-C(O)NR5R5、-(CH2)n-NR9C(S)NR9C(O)R5、-(CH2)n-S(O)pR12、-(CH2)n-S(O)pNR5R5、-(CH2)n-NR9S(O)pNR5R5、-(CH2)n-NR9S(O)pR12、-(CH2)n-C3-10碳环及-(CH2)n-4至10员含有碳原子及1、2、3或4个独立地选自由N、O及S组成的群的杂原子的杂环，其中所述碳环及杂环任选地经R6取代；任选地，所述碳环与杂环上之两个毗邻R3基团可形成任选地经R6取代之环；R4独立地选自H、OH、卤素、CN、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4烷氧基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)2、C3-6环烷基、芳基及5至6员含有碳原子及1、2、3或4个独立地选自由N、O及S组成的群的杂原子的杂环，其中所述环烷基、芳基及杂环任选地经R6取代；R5独立地选自H、C1-4烷基(任选地经卤素、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、胺基、经取代胺基取代)、C3-10碳环及4至10员含有碳原子及1、2、3或4个独立地选自由N、O及S组成的群的杂原子的杂环，其中所述碳环及杂环任选地经R6取代；另一选择为，R5与R5与其皆附接之氮原子一起形成任选地经R6取代之杂环；R6独立地选自OH、＝O、-(CH2)nNH2、-(CH2)nCN、卤素、C1-6烷基、-(CH2)n-C(＝O)OH、-(CH2)n-C(＝O)OC1-4烷基、-(CH2)n-OC1-4烷基、-(CH2)n-C3-10碳环、-(CH2)n-4至10员含有碳原子及1、2、3或4个独立地选自由N、O及S组成的群的杂原子的杂环及-(CH2)n-4至10员含有碳原子及1、2、3或4个独立地选自由N、O及S组成的群的杂原子的杂环，其中所述碳环及杂环任选地经R10取代；R7独立地选自H、羟基、烷氧基、卤素、甲基、乙基及异丙基；R8独立地选自H、卤素、CN、NH2、C1-6烷基、卤烷基、烷基羰基、烷氧基、卤烷氧基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-C3-6环烷基及-(CH2)n-4至6员含有碳原子及1、2、3或4个独立地选自由N、O及S组成的群的杂原子的杂环；任选地，所述碳环与杂环上之两个毗邻R8基团可形成任选地经R10取代之环；R9系H或C1-6烷基；R10独立地选自C1-6烷基(任选地经R11取代)、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-O-4至10员含有碳原子及1、2、3或4个独立地选自由N、O及S组成的群的杂原子的杂环(任选地经R11取代)、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、-(CH2)n-OC1-5烷基、-(CH2)n-OR11及-(CH2)n-NR11R11；R11在每次出现时独立地选自H、C1-5烷基、-(CH2)n-OH、C3-6环烷基及苯基，或R11与R11与其皆附接之氮原子一起形成任选地经C1-4烷基取代之杂环；R12系任选地经R11取代之C1-6烷基；m为整数1；n在每次出现时独立地选自0、1、2、3及4之整数；p在每次出现时独立地选自0、1及2之整数。2.权利要求1之化合物或其立体异构体、互变异构体、医药上可接受之盐，其中：环A独立地选自环B系经1至4个R3取代之5至10员含有碳原子及1、2、3或4个独立地选自由N、O及S组成的群的杂原子的杂环；G1独立地选自R1及R2独立地选自H、F、甲基...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨武，J·R·科尔特，P·J·吉利根，D·J·P·P·平托，W·R·尤因，A·K·迪尔格，王裕丰，方天安，K·B·帕比塞蒂，L·M·史密斯二世，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国,US