保护和治疗药物性肝损伤的成分和方法技术

本发明专利技术公开了一种分子量≤3000的壳寡糖(COSM)的用途，用于制备保护和治疗药物性肝损伤的组合物。尤其用于制备保护和治疗对乙酰氨基酚所致肝损伤的组合物。及一种保护和治疗药物性肝损伤的方法，包括：给予肝损伤对象有效量的COSM。试验证实COSM可调节对乙酰氨基酚诱导的肝功能生化指标的异常，显著降低对乙酰氨基酚诱导的小鼠血清中ALT、AST的异常升高；改善对乙酰氨基酚诱导的肝组织损伤；提高对乙酰氨基酚诱导肝损伤的肝组织中解毒剂谷胱甘肽(GSH)含量；提高对乙酰氨基酚诱导的氧化性损伤肝脏的抗氧化能力；降低对乙酰氨基酚诱导的肝氧化性损伤中丙二醛(MDA)含量。有望开发应用于临床治疗药物引起的肝损伤、为病人提供了更好的选择。

Components and methods of protection and treatment of drug-induced liver injury

The invention discloses the use of chitosan oligosaccharides (COSM) with molecular weight less than 3000 for preparing compositions for protecting and treating drug-induced liver injury. Especially for the preparation of compositions for the protection and treatment of acetaminophen-induced liver injury. And a method of protecting and treating drug-induced liver injury, including: giving effective COSM to the target of liver injury. It was confirmed that COSM could regulate the abnormal biochemical indexes of liver function induced by paracetamol, significantly reduce the abnormal elevation of ALT and AST in serum of mice induced by paracetamol, improve the injury of liver tissue induced by paracetamol, increase the content of glutathione (GSH), an antidote in liver tissue induced by paracetamol, and increase the oxidative activity induced by paracetamol. The antioxidant capacity of the injured liver and the content of malondialdehyde (MDA) in acetaminophen-induced liver oxidative damage were decreased. It is hopeful to develop a better choice for patients with liver injury caused by clinical therapeutic drugs.

【技术实现步骤摘要】
保护和治疗药物性肝损伤的成分和方法
本专利技术属于生物医药
，具体涉及一种分子量≤3000的壳寡糖的在保护和治疗药物性肝损伤中的医药用途。
技术介绍
药物性肝损伤(drug-inducedliverinjury，DILI)是指人体暴露于常规剂量或高剂量药物后，因药物本身或其代谢产物对肝脏的直接毒性，或人体对药物或其代谢产物产生过敏或代谢特异质反应而导致的肝脏损伤。对乙酰氨基酚(APAP)是一种临床广泛使用的镇痛药，在治疗剂量(<4g/d)下，APAP可引起短暂的血清氨基转移酶升高，特别是在营养不良、肝功能不全、酗酒或服用某些CYP450诱导药物的人群中，当服用过量时(成人大于4g/d，未成年人大于50-75mg/kg·d)，都可能发生严重的肝损伤，甚至急性肝功能衰竭(Acuteliverfailure，ALF)。据估计，在欧美国家每年约有2000人经历ALF，其中近50％是由APAP引起的药物性肝损伤。61％的病例似乎是使用中位剂量(34g/3d)引起的。研究人员发现，中国的药物性肝损伤的年发生率高达23.80/10万人。其中，急性药物性肝损伤占比为87％，13％的患者为慢性药物性肝损伤。在引发肝损伤的药物中，中国排名第一的药物类别为各类保健品和传统中药，占比高达26.81％，其次为抗结核药，占比为21.99％，由APAP引起的肝损伤虽然只占所有DILI的3.8％，但是占所有止痛药和抗炎药引发的DILI的50.8％。国内在应用止痛和抗炎方面依旧主要面临着对乙酰氨基酚带来的肝损伤，形势严峻。血液中的大多数APAP在肝脏中通过UDP-葡糖醛酸基转移酶(UGT)和磺基转移酶(SULT)作用使其与葡糖醛酸和硫酸盐结合，形成共轭代谢物以及少量已经羟基化和脱乙酰化的代谢物在尿液中排出。在正常情况下，约5-9％的APAP通过不同的途径经历肝脏代谢，即细胞色素P450酶(CYP450)，主要是CYP2E1和较小程度的CYP1A2，CYP2A6和CYP3A4代谢，形成高活性的毒性中间代谢产物N-乙酰基-对苯醌亚胺(NAPQI)。然后，谷胱甘肽(GSH)的巯基将NAPQI转化为在尿液中排泄的无害代谢物。然而，当APAP过量后II期代谢酶饱和时，过量的NAPQI耗尽GSH，导致NAPQI与细胞蛋白中巯基的共价结合，特别是线粒体蛋白。这导致线粒体氧化应激和功能障碍，最终导致肝细胞坏死。NAPQI还干扰线粒体电子传递链(ETC)的复杂的复合物I和II，导致电子从ETC泄漏与氧结合，从而形成大量超氧自由基(过氧化氢H2O2和过氧硝酸盐ONOO-)等活性氧(ROS)和活性氮(RNS)，导致氧化应激和蛋白质硝基化，进而产生细胞毒性。乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine,NAC)是2011年被FDA批准用于治疗对乙酰氨基酚引起的固有型DILI的唯一解毒药物。然而，乙酰半胱氨酸的半衰期短，仅早期治疗有效，，主要不良反应为皮瘆、恶心、呕吐、发热，其治疗效果并不理想，另一个主要原因是在于对乙酰氨基酚引起肝损伤的机理十分复杂。鉴于此，研究开发具有良好治疗作用的药物性肝损伤药物是非常迫切而必要的。甲壳素(几丁质)，是继纤维素之后最丰富的生物质，常见于甲壳类动物的壳，昆虫表皮，和真菌细胞壁中。用碱溶液处理几丁质将其转化为壳聚糖：完全或部分脱乙酰形式的几丁质。壳聚糖可以定义为天然的无毒生物聚合物，线性多糖由β-1，4-GlcNAc和β-1，4-GlcN组成。壳聚糖含有相当不稳定的糖苷键，这使得它可被水解剂切割以产生具有可变聚合度(degreeofpolymerization，DP)的壳聚糖低聚物。DP小于20且平均MW小于3.9kDa的壳聚糖被称为壳寡糖(COS)，COS具有广泛的生物活性，在医药，化妆品，食品和农业等多个领域具有广泛的应用前景，也有应用于护肝药物的报道，如CN201610639820.4公开了一种壳寡糖在制备用于醒酒护肝药物中的用途，所述药物为常用口服剂型，包括片剂、胶囊、颗粒、口服液、悬浮液。为壳寡糖增加了新的用途，有效解决了醉酒人员的醒酒护肝问题，尽可能的避免酒精对人体造成伤害。但存在疗效不确切等问题。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种保护和治疗药物性肝损伤的方法，给药物性肝损伤患者，尤其是对乙酰氨基酚引起的DILI患者多一种选择。为解决上述技术问题，本专利技术公开了一种特定分子量壳寡糖(分子量≤3000)，简称为COSM的用途，用于制备保护和治疗药物性肝损伤的组合物，尤其用于制备保护和治疗药源性急性肝损伤的组合物，特别是用于制备保护和治疗对乙酰氨基酚所致肝损伤的组合物。所述的组合物用于：全身给药或肠胃外给药，优选静脉注射给药。COSM，来源于天然产物，制备步骤简便，成本低，污染小，利于大规模生产。本专利技术研究人员发现作为对人体无毒、无三致作用的具有良好的体内外抗氧化活性的COSM，可有效对抗对乙酰氨基酚所致的肝损伤作用，试验证实COSM可调节对乙酰氨基酚诱导的肝功能生化指标的异常，显著降低对乙酰氨基酚诱导的小鼠血清中ALT、AST的异常升高；改善对乙酰氨基酚诱导的肝组织损伤；提高对乙酰氨基酚诱导肝损伤的肝组织中体内解毒剂GSH含量；提高对乙酰氨基酚诱导的氧化性损伤肝脏的抗氧化能力；降低对乙酰氨基酚诱导的肝氧化性损伤中MDA含量。有望开发应用于临床治疗药物引起的肝损伤、为病人提供了更好的选择。其发挥保护和治疗的作用机制可能是壳寡糖可有效对抗对乙酰氨基酚的氧化性肝损伤作用，并且降低AST和ALT活性，提高肝脏抗氧化能力，保护肝细胞免受氧化应激损伤和对抗对乙酰氨基酚中间代谢产物N－乙酰－对苯醌亚胺(NAPQI)的强大氧化作用，通过抗氧化应激作用影响对乙酰氨基酚产生的肝毒性从而发挥其对肝损伤的保护和治疗作用。本专利技术所公开的保护和治疗药物性肝损伤的方法，包括：给予肝损伤对象有效量的COSM，所述有效量为8～13mg/kg/日，优选11mg/kg/日。附图说明图1为腹腔注射对乙酰氨基酚(APAP)后小鼠血清中ALT、AST变化情况；图2为给药24h后各组小鼠肝功能生化指标对比；图3为给药24h后各组小鼠的肝组织H&E染色病理结构图；图4为给药24h后各组小鼠肝脏内GSH含量对比；图5为给药24h后各组小鼠肝脏组织总抗氧化能力(T-AOC)对比；图6为给药24h后各组小鼠肝脏组织MDA含量对比；图7为给药24h后各组小鼠肝脏组织GSH-Px含量对比；图8为给药24h后各组小鼠肝脏组织SOD含量对比；图9为给药24h后各组小鼠肝脏组织CAT含量对比；图10为给药24h后各组肝脏L02细胞上清液中ALT、AST变化情况。具体实施方式以下通过具体实施例再对本专利技术的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅局限于以下的实施例。在不脱离本专利技术上述技术思想的情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本专利技术的范围内。为阐述本专利技术，我们采用其发病过程与临床相似的BABL/C小鼠腹腔注射对乙酰氨基酚诱导急性肝损伤模型以及体外APAP诱导人肝脏细胞L02损伤模型来对本专利技术所公开的方法作进一步的说明。1.对乙酰氨基酚诱导的小鼠肝损伤的病理过程的探索雄性BALB/C本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种分子量≤3000的壳寡糖(COSM)的用途，用于制备保护和治疗药物性肝损伤的组合物。

【技术特征摘要】
1.一种分子量≤3000的壳寡糖(COSM)的用途，用于制备保护和治疗药物性肝损伤的组合物。2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，用于制备保护和治疗药源性急性肝损伤的组合物。3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，用于制备保护和治疗对乙酰氨基酚所致肝损伤的组合物。4.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述的组合...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏政权，
申请(专利权)人：广东药科大学，
类型：发明
国别省市：广东,44