生物素治疗多发性硬化的用途制造技术

本发明专利技术涉及生物素治疗多发性硬化的用途，特别是治疗多发性硬化的渐进形式和神经学后遗症的用途。

Use of biotin in the treatment of multiple sclerosis

The invention relates to the use of biotin in the treatment of multiple sclerosis, in particular to the progressive form of multiple sclerosis and the use of neurological sequelae.

【技术实现步骤摘要】
生物素治疗多发性硬化的用途本申请是中国专利技术专利申请(申请日：2013年4月29日；申请号：201380039687.3(国际申请号：PCT/EP2013/058936)；专利技术名称：生物素治疗多发性硬化的用途)的分案申请。本专利技术涉及多发性硬化的治疗，并且具体为所述疾病的渐进形式(progressiveform)和所述疾病发作后的神经学后遗症的治疗。多发性硬化(MS)为常见的且使人丧失能力的神经性疾病，其特征在于中枢神经系统髓磷脂的多病灶毁坏。MS在欧洲的发病率为约1/2000居民(Noseworthyetal.,2000)。该疾病通常在20至30岁之间开始，并且患该病的女性是男性的两倍。在80％的病例中，该疾病最初是通过发作而进展，数周或数月后完全康复或伴有后遗症(完全减退期或后遗症的表现期(emittingphase))。然而，在40％至70％的病例中，经历最初减退期的患者随后进展为渐进形式(次级渐进形式)。在20％的患者中，所述进展为立即渐进的而无发作(初级渐进形式)。对于经历经由退化式发作(regressiveattack)进展的患者，减退随时间推移越来越不完全，导致功能性后遗症，在所述疾病开始后的平均20年，行走能力逐渐丧失。因此，多发性硬化的常规形式可具有三种进展模式：-复发-减退形式：恶化与减退交替，在此期间观察到部分或完全康复。所述减退可持续数月或数年。所述恶化可自发地出现或受某些外部因素引发，所述外部因素为例如感染、产后或某些疫苗。-初级渐进形式：所述疾病渐进性进展而无减退，可能会有进展平台期，在此期间，该疾病不渐进。与周期性趋势相反，没有明显的恶化。-次级渐进形式：该形式跟在减退形式之后，其以发作与减退的交替开始，接着该疾病逐渐渐进而无可识别发作。在20％的病例中，椎体综合征标志着该疾病的开始(显示出该疾病)，并且通过伴有高易疲劳性、痉挛、下肢的过度反射的行走问题而表现出来。在发作结束时，巴宾斯基征(Babinskisign)经常遗留下来成为后遗症。在接近三分之一的病例中，球后视神经炎(Retrobulbaropticneuritis)也为所述疾病的适应症：其是最能唤起的症状。其通过视敏度的快速且深度降低、眼部和眼眶骨痛、眼动增加、中央或中心盲点性暗点和色盲(红-绿轴的色觉障碍)向患者表明其患有该疾病。在急性期，眼后部是正常的，并且仅约15天后，出现乳突萎缩，这表明对视神经造成的损害并且有时一直持续成为后遗症。视觉激发的电位受损，伴有P100波减慢。常见的是感觉问题。它们基本上是主观的：感觉异常、发麻、莱尔米特征(Lhermitte’ssign)(当弯曲颈部时有沿脊柱向下的电休克感觉)。有时发现伴有深度感觉障碍的脊髓后索综合征(posteriorcordonalsyndrome)，并且更少见的是使脊髓丘脑束牵涉灼痛感麻木(thermalgesicanaesthesia)。在三叉神经的延髓部分受侵染的情况下，可能会面部痛(或反之，面部麻木)。所述疾病也可表现出以下方面：-前庭综合征并发旋转性眩晕、眼震和共济失调；-小脑综合征。脱髓鞘斑在小脑和后窝都是常见的，其可产生伴有不稳定直立姿势、醉酒似行走、共济失调型运动等的小脑综合征；-复视(Diplopia)，其为因一个或多个动眼肌瘫痪导致的复视感觉。在牵涉内侧纵束的情况下，核间性眼肌瘫痪是可能的，其表现为因一只眼的不完全内收导致的侧方注视，与所述眼睛在外展中的眼震有关；-生殖-括约肌障碍是常见的并且与脊髓牵涉有关。它们表现为尿急(或尿潴留)、便秘和阳痿。这些障碍是急性尿潴留和泌尿感染的根源；-面瘫；-衰弱(疲劳)(多发性硬化的常见症状)有时是最能使人丧失能力的一种症状。多发性硬化通常被认为是自身免疫性疾病，其在特定的遗传背景下出现(Weiner,2004；Chaudhurietal.,2004)。从神经病理学角度来讲，该疾病的特征在于脱髓鞘斑(一种明确定义的细胞减少区，在该区域内观察到髓磷脂的缺乏)、星形胶质细胞增生和有时炎症性浸润(当其存在时，证实了所述疾病的活性本质)。随着时间的推移(但有时会早些)，也会有不可逆轴突病变，对其机理还知之甚少。因此，区分多发性硬化的生理病理学中的两种组分是可能的，所述两种组分为：(1)炎症性组分，负责进展性发作，并且以CD4+T淋巴细胞到达中枢神经系统中开始(Weiner,2004)，和(2)退行性组分，目前对其机理还知之甚少(Chaudhurietal.,2004)并且特征在于在几乎无炎症的情况下的渐进。最近，人们猜测，该渐进性神经变性可能与次级能量衰竭有关。事实上，人们认为，在正常的状态下，髓磷脂绝缘降低了冲动传播过程中的能量需求，这是因为仅在朗维埃结处需要ATP来重树静息膜电位。去髓磷脂化纤维置于能量不利之处，这是由于穿过裸露轴突膜的离子泄漏增加，导致用于对离子泵的能量需求增加。此外，能量产生可由于线粒体瓦解而受损，并且在MS脑中的多个去髓磷脂化轴突中，Na+-K+-ATP酶-介导的离子转移降低，这可使所述轴突偏向于‘实际上缺氧(virtualhypoxia)’的状态。由此导致的能力供应和需求之间的错配可在退行性疾病中达到极点(Stysetal.2012)。尽管以所述疾病的炎症性组分为靶点的免疫抑制和免疫调节药物已显示减少复发和脑损伤的次数，但就这些药物在预防长期残疾型渐进中是否真正有效还存在争议。如今，还没有有效的药物对所述疾病的渐进期(无论是初级期或是次级期)起作用。干扰素β和乙酸格拉默已被证明在多发性硬化中是有效的(发作次数减少和严重度减轻、通过MRI可见到损伤改善、有时较轻程度的残疾的进展性质)。干扰素治疗的适应症为在过去的两或三年具有至少两次发作的减退型MS，或具有持续发作的次级渐进性MS(连续且渐进性恶化，在急性期之间无减退)。目前的趋势是及早开始治疗，在某些情况下出现第一次发作就开始治疗，因为这可随后减少功能性后遗症。然而，就长期效力而言仍存有争议(FilippiniG,MunariL,IncorvaiaBetal.Interferonsinrelapsingremittingmultiplesclerosis:asystematicreview[archive],Lancet,2003；361:545-552)。至于乙酸格拉默，其为由数个氨基酸组成的共聚物。乙酸格拉默看上去在患有复发/减退型的通过发作进展的多发性硬化(特征在于在之前的两年内至少发作两次)的能走动的患者(他们仍然可以自己走路)中拉开发作之间的间隔，与干扰素一样有效。其看上去通过使淋巴细胞对髓磷脂的构成成分免疫耐受来发挥作用。那他珠单抗为定向抗白细胞整合素α链的单克隆抗体。可在减退型MS中推荐使用该药物，在严重病例(一年发作两次，并具有后遗症)中作为前线治疗或在干扰素失败(尽管进行了治疗，但一年还是发作一次)后使用。(芬戈莫德(fingolimod))属于1-磷酸-鞘氨醇(S1P)受体调节剂类。适应症与那他珠单抗的适应症相同，即干扰素失败后伴有发作的减退形式。目前正在进行一个国际性试验，目的是评价其在MS的初级渐进形式中的效力(还未获得结果)。为持续释放片剂形式的氨吡啶(4-氨基吡啶、4-AP或达伐吡啶(d本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.生物素在制备用于治疗多发性硬化的药物中的用途，其中所述多发性硬化为初级或次级渐进形式的多发性硬化，所述药物为口服给药的形式，其中药物的单位剂量含有至少100mg生物素。

【技术特征摘要】
2012.07.26 FR 12/57254;2012.10.04 US 13/644,6151.生物素在制备用于治疗多发性硬化的药物中的用途，其中所述多发性硬化为初级或次级渐进形式的多发性硬化，所述药物为口服给药的形式，其中药物的单位剂量含有至少100mg生物素。2.生物素在制备用于治疗多发性硬化发作后的神经学后遗症的药物中的用途，其中所述神经学后遗症选自与MS相关的慢性视神经病、渐进性四肢麻痹、吞咽问题、发音困难和颈无力，所述药物为口服给药的形式，其中药物的单位剂量含有至少100mg生物素。3.权利要求1-2中任一项的生物素的用途，其中给予患者的生物素的每日量为至少250mg。4.权利要求1-2中任一项的生物素的用途，其中给予患者的生物素的量为100至300mg。5.权利要求1-2中任一项的生物素的用途，特征在于其为胶囊、片剂(任选薄膜包衣片剂)、锭剂或丸剂的形式。6.权利要求1-2中任一项的生物素的用途，特征在于其为组合物形式，所述组合物含有生物素和赋形剂，不含有任何其他的活性成分。7.权利要求6的生物素的用途，特征在于所述赋形剂选自滑石、微晶纤维素、乳糖和甘露糖。8.权利要求1-2中任一项的生物素的用途，特征在于其为缓慢释放组合物形式。9.权利要求1-2中任一项的生物素的用途，其中给予患者的生物素的每日量为至少100...

【专利技术属性】
技术研发人员：F塞德尔，
申请(专利权)人：公共救济事业局巴黎医院，
类型：发明
国别省市：法国,FR