Aspects of the disclosure relate to methods of treating cancer, for example, by giving a combination of primary cell-derived biological agents with multiple cytokine components and antagonists of programmed cell death ligand 1 (PD_L1) or programmed cell death 1 (PD_1) and/or antagonists of cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4 (CTLA_4) to subjects with cancer. Other aspects of the disclosure relate to methods for identifying subjects treated with antagonists of PD_L1 or PD_1 and/or CTLA_4 or for evaluating the possibility of responding to antagonists of PD_L1 or PD_1 and/or CTLA_4.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】PD-1/PD-L1抑制剂和/或CTLA-4抑制剂与含有多种细胞因子组分的生物制剂用于治疗癌症的用途相关申请的交叉引用本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2016年8月19日提交的美国临时申请号US62/377,051的权益，将其内容通过引用以其全文并入本文。
技术介绍
PD-1和PD-L1抑制剂是用于治疗各种形式的癌症的检查点抑制剂。不幸的是，PD-L1在肿瘤微环境中的表达(这可能是与PD-1/PD-L1抑制剂的疗效相关的和可能甚至是PD-1/PD-L1抑制剂的疗效所必需的重要参数之一)因肿瘤类型变化并且在个体患者中不同(参见，例如Taube等人,ClinCancerRes[临床癌症研究]；20(19):5064–74(2014)；以及Sunshine和Taube,CurrentOpinioninPharmacology[药理学最新观点],23:32–38(2015))。CTLA-4抑制剂也是检查点抑制剂，其正在被开发用于治疗各种形式的癌症。CTLA-4表达也显示与CTLA-4抑制剂的疗效相关。因此，仍然需要增加受益于用PD-1/PD-L1和/或CTLA-4抑制剂治疗的患者的比例，或者增加对此类抑制剂的响应程度。
技术实现思路
本公开的方面涉及利用原代细胞衍生的生物制剂来提高程序性细胞死亡配体1(PD-L1)、程序性细胞死亡1(PD-1)和/或细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)的拮抗剂的疗效(例如用于治疗癌症)的方法和组合物。如本文所描述，已经出人意料地发现向癌症患者的淋巴结远端给予包含IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、TNF-α和IFN...
【技术保护点】
1.一种治疗受试者中的癌症的方法，该方法包括：a)向患有癌症的受试者给予有效量的包含IL‑1β、IL‑2、IL‑6、IL‑8、TNF‑α和IFN‑γ的原代细胞衍生的生物制剂；和b)向该受试者给予有效量的程序性细胞死亡配体1(PD‑L1)或程序性细胞死亡1(PD‑1)的拮抗剂，其中给予该原代细胞衍生的生物制剂和给予该拮抗剂发生在受试者的不同部位和/或发生在不同时间。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.08.19 US 62/377,0511.一种治疗受试者中的癌症的方法，该方法包括：a)向患有癌症的受试者给予有效量的包含IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、TNF-α和IFN-γ的原代细胞衍生的生物制剂；和b)向该受试者给予有效量的程序性细胞死亡配体1(PD-L1)或程序性细胞死亡1(PD-1)的拮抗剂，其中给予该原代细胞衍生的生物制剂和给予该拮抗剂发生在受试者的不同部位和/或发生在不同时间。2.如权利要求1所述的方法，其中至少一次给予该原代细胞衍生的生物制剂发生在至少一次给予该拮抗剂之前。3.如权利要求2所述的方法，其中至少一次给予该原代细胞衍生的生物制剂发生在至少一次给予该拮抗剂之前并且至少再一次给予该原代细胞衍生的生物制剂发生在至少一次给予该拮抗剂之后。4.如权利要求1所述的方法，其中至少一次给予该拮抗剂发生在至少一次给予该原代细胞衍生的生物制剂之前。5.如权利要求4所述的方法，其中至少一次给予该拮抗剂发生在至少一次给予该原代细胞衍生的生物制剂之前并且至少再一次给予该拮抗剂发生在至少一次给予该原代细胞衍生的生物制剂之后。6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中经皮下地或经外淋巴给予该原代细胞衍生的生物制剂，并且静脉内或口服给予该拮抗剂。7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中每天给予一次该原代细胞衍生的生物制剂长达10天，并且每两周至四周给予一次该PD-L1或PD-1的拮抗剂。8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中该拮抗剂是反义寡核苷酸、短干扰RNA(siRNA)、小分子、肽、或抗体。9.如权利要求8所述的方法，其中该拮抗剂是抗体。10.如权利要求9所述的方法，其中该抗体是人抗体或人源化抗体。11.如权利要求9或10所述的方法，其中该抗体对PD-L1具有特异性。12.如权利要求11述的方法，其中该抗体选自下组，该组由以下组成：阿特珠单抗、度伐单抗、BMS-936559和阿维鲁单抗。13.如权利要求8所述的方法，其中该拮抗剂是CA-170。14.如权利要求9或10所述的方法，其中该抗体对PD-1具有特异性。15.如权利要求14所述的方法，其中该抗体选自下组，该组由以下组成：纳武单抗、皮立珠单抗、派姆单抗、MEDI-0680和REGN2810。16.如权利要求8所述的方法，其中该拮抗剂是AMP-224。17.如权利要求1至16中任一项所述的方法，其中在给予该原代细胞衍生的生物制剂之前，该受试者难以用该拮抗剂治疗。18.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中受试者的肿瘤中的PD-L1水平在给予该原代细胞衍生的生物制剂之后增加。19.一种治疗受试者中的癌症的方法，该方法包括：a)向患有癌症的受试者给予有效量的包含IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、TNF-α和IFN-γ的原代细胞衍生的生物制剂；和b)向该受试者给予有效量的程序性细胞死亡配体1(PD-L1)或程序性细胞死亡1(PD-1)的拮抗剂，其中该拮抗剂选自下组，该组由以下组成：纳武单抗、皮立珠单抗、派姆单抗、MEDI-0680、REGN2810、AMP-224、阿特珠单抗、度伐单抗、BMS-936559、阿维鲁单抗和CA-170。20.如权利要求1至19中任一项所述的方法，其中向该受试者给予的该原代细胞衍生的生物制剂的有效量包括IL-1β国际单位(IU)与IL-2IU比率为0.45至1.37、IFN-γIU与IL-2IU比率为0.19至0.39、TNF-αIU与IL-2IU比率为0.53至1.26、IL-6IU与IL-2IU比率为1.16至6.06、和IL-8IU与IL-2IU比率为0.15至0.51。21.如权利要求1至20中任一项所述的方法，其中向该受试者给予的该原代细胞衍生的生物制剂的有效量包括各自至少1IU的IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8和TNF-α。22.如权利要求1至21任一项所述的方法，其中向该受试者给予的该原代细胞衍生的生物制剂的有效量包括22-657国际单位(IU)或220-6,700pcg的IL-1β、29-478IU或1730-28,100pcg的IL-2、10-185IU或560-10,900pcg的IFN-γ、29-600IU或580-12,000pcg的TNF-α、34-2,895IU或260-22,100pcg的IL-6、和5-244IU或4,610-243,600的IL-8。23.如权利要求1至22中任一项所述的方法，其中该原代细胞衍生的生物制剂进一步包含GM-CSF和G-CSF。24.如权利要求1至23中任一项所述的方法，该方法进一步包括向该受试者给予化学抑制剂，该化学抑制剂选自下组，该组由以下组成：烷化剂、抗代谢物、抗生素和免疫调节剂。25.如权利要求24所述的方法，其中该烷化剂是环磷酰胺。26.如权利要求1至25中任一项所述的方法，该方法进一步包括向该受试者给予NSAID，该NSAID选自下组，该组由以下组成：吲哚美辛、布洛芬、塞来昔布、罗非考昔及其组合。27.如权利要求26所述的方法，其中该NSAID是吲哚美辛。28.如权利要求1至27中任一项所述的方法，该方法进一步包括向该受试者给予锌。29.如权利要求1至28中任一项所述的方法，该方法进一步包含给予有效量的细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)拮抗剂。30.如权利要求29所述的方法，其中该CTLA-4拮抗剂是反义寡核苷酸、短干扰RNA(siRNA)、小分子、肽、或抗体。31.如权利要求30所述的方法，其中该CTLA-4拮抗剂是抗体。32.如权利要求31所述的方法，其中该抗体是人抗体或人源化抗体。33.如权利要求32所述的方法，其中该抗体选自下组，该组由以下组成：伊匹单抗和曲美木单抗。34.一种选择进行治疗的受试者的方法，该方法包括：a)测定从受试者获得的肿瘤样本中的PD-L1水平，该受试者患有癌症并且已被给予包含IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、TNF-α和IFN-γ的原代细胞衍生的生物制剂；和b)如果肿瘤样本中的PD-L1水平高于PD-L1的阈值水平，则向该受试者给予有效量的PD-L1或PD-1的拮抗剂。35.如权利要求34所述的方法，其中测定包括进行一种测定法以检测PD-L1的水平。36.如权利要求35所述的方法，其中该测定法选自下组，该组由以下组成：原位杂交、RT-qPCR、微阵列分析、多重RNA表达分析、RNA-seq、免疫组织化学测定、流式细胞术、多重蛋白测定和蛋白质印迹测定。37.如权利要求34至36中任一项所述的方法，其中肿瘤样本中的PD-L1水平是肿瘤样本中的细胞膜中的PD-L1水平。38.如权利要求37所述的方法，其中测定包括进行免疫组织化学测定并且PD-L1的阈值水平是肿瘤样本中的49％活肿瘤细胞的部分或完全细胞膜染色。39.如权利要求34至38中任一项所述的方法，该方法进一步包括在测定步骤之前向该受试者给予该原代细胞衍生的生物制剂。40.如权利要求34至39中任一项所述的方法，其中该拮抗剂是反义寡核苷酸、短干扰RNA(siRNA)、小分子、肽、或抗体。41.如权利要求40所述的方法，其中该拮抗剂是抗体。42.如权利要求41所述的方法，其中该抗体是人抗体或人源化抗体。43.如权利要求41或42所述的方法，其中该抗体对PD-L1具有特异性。44.如权利要求43述的方法，其中该抗体选自下组，该组由以下组成：阿特珠单抗、度伐单抗、BMS-936559和阿维鲁单抗。45.如权利要求40所述的方法，其中该拮抗剂是CA-170。46.如权利要求41或42所述的方法，其中该抗体对PD-1具有特异性。47.如权利要求46所述的方法，其中该抗体选自下组，该组由以下组成：纳武单抗、皮立珠单抗、派姆单抗、MEDI-0680和REGN2810。48.如权利要求40所述的方法，其中该拮抗剂是AMP-224。49.如权利要求34至48中任一项所述的方法，其中向该受试者给予的该原代细胞衍生的生物制剂的有效量包括IL-1β国际单位(IU)与IL-2IU比率为0.45至1.37、IFN-γIU与IL-2IU比率为0.19至0.39、TNF-αIU与IL-2IU比率为0.53至1.26、IL-6IU与IL-2IU比率为1.16至6.06、和IL-8IU与IL-2IU比率为0.15至0.51。50.如权利要求34至49中任一项所述的方法，其中向该受试者给予的该原代细胞衍生的生物制剂的有效量包括各自至少1IU的IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8和TNF-α。51.如权利要求34至50中任一项所述的方法，其中该原代细胞衍生的生物制剂包括22-657国际单位(IU)或220-6,700pcg的IL-1β、29-478IU或1730-28,100pcg的IL-2、10-185IU或560-10,900pcg的IFN-γ、29-600IU或580-12,000pcg的TNF-α、34-2,895IU或260-22,100pcg的IL-6、和5-244IU或4,610-243,600的IL-8。52.如权利要求34至51中任一项所述的方法，其中该原代细胞衍生的生物制剂进一步包含GM-CSF和G-CSF。53.一种评估受试者对PD-L1或PD-1拮抗剂有响应的可能性的方法，该方法包括：a)向患有表达低于PD-L1阈值水平的第一PD-L1水平的癌症的受试者给予包含IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、TNF-α和IFN-γ的原代细胞衍生的生物制剂；和b)在给予该原代细胞衍生的生物制剂之后测定该受试者的肿瘤样本中的第二PD-L1水平，其中高于PD-L1的阈值水平的第二PD-L1水平指示该受试者将对PD-L1或PD-1的拮抗剂有响应。54.如权利要求53所述的方法，其中测定包括进行一种测定法以检测第二PD-L1水平。55.如权利要求54所述的方法，其中该测定法选自下组，该组由以下组成：原位杂交、RT-qPCR、微阵列分析、多重RNA表达分析、RNA-seq、免疫组织化学测定、流式细胞术、多重蛋白测定和蛋白质印迹测定。56.如权利要求53至55中任一项所述的方法，其中该第二PD-L1水平是肿瘤样本中的细胞膜中的PD-L1水平。57.如权利要...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·W·哈登，N·L·贝琳斯丁，J·E·伊根，
申请(专利权)人：布鲁克林免疫治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US
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