一种药物洗脱支架药物缓释模拟及优化方法技术

本发明专利技术一种药物洗脱支架药物缓释模拟及优化方法属于医疗器械技术领域，涉及一种药物洗脱支架药物缓释过程模拟及其释药效果优化的方法。该方法建立了研究药物洗脱支架药物缓释过程的二维简化模型，用一个直或弯曲矩形来表示血管域，用ni个正方形或圆形或多边形来表示载药涂层支架。采用Kriging代理模型优化算法建立有效释药时间与涂层、支架参数之间的近似函数关系。用EI期望函数用来平衡局部和全局搜索，当优化过程满足所设定的收敛条件时，优化停止。该方法通过有限元仿真及代理模型优化方法进行药物洗脱支架的参数优化，有效的避免了体内、外实验所需的大量人力、物力，缩短了药物洗脱支架的研发周期，并提高了药物洗脱支架的功效。

A simulation and optimization method for drug sustained-release of drug-eluting stents

【技术实现步骤摘要】
一种药物洗脱支架药物缓释模拟及优化方法
本专利技术属于医疗器械
，涉及一种药物洗脱支架药物缓释过程模拟及其释药效果优化的方法。
技术介绍
据世界卫生组织统计，预计到2030年，全球每年将会有约2360万人死于心脑血管疾病。随着微创介入治疗血管疾病技术的发展，血管支架植入术目前已经发展成为治疗心血管狭窄类疾病最有效的方法之一。药物洗脱支架除了在血管腔内起到支撑血管、疏通血流的作用。同时，通过释放抑制免疫、抗增殖的药物，有效的抑制了支架内再狭窄现象。近年来，国内外学者对于药物洗脱支架的研究多是采用体、内外实验或是随访跟踪调研，不但消耗大量的人力、物力，而且实验结果不易测量，且药物洗脱支架研发周期长，不利于血管支架技术的进一步发展。此外，药物洗脱支架的涂层属性也会对支架释药效果有一定的影响，涂层初始载药量过高会对血管细胞产生毒性，涂层初始载药量过低则起不到治疗效果；涂层的降解速率过快，药物还没有被组织完全吸收就已经在管腔内流失，造成载药量的浪费，涂层的降解速率过慢，则起不到抑制免疫炎症反应的效果。目前已知的血管支架模拟方法，如专利技术人陈端端等的专利“支架模拟方法”，公开号：CN105243686A，在该专利中只考虑了模拟支架的力学性能，而没有对载药支架的释药过程进行模拟。Kriging优化算法作为线性回归的一种改进技术，对于传统的参数化模型而言，通常都需要选择一个参数化的数学模型，并必须确定其待定系数，而Kriging方法作为一种半参数化的插值技术，需要确定一个待定的数学模型，其应用更加方便和灵活。此外，Kriging方法属于基于黑箱插值技术的一种，因此该方法建立的代理模型不具有固定的显式函数形式，其模型信息很少。对于不同的系统，Kriging方法建立的代理模型可以是非线性、多形态或不连续的。而Kriging方法利用代理模型来替代目标问题模型所需要的计算量就要小很多。因此Kriging方法能够更加方便地应用于工程优化问题中，特别是复杂非线性问题。因此，提出有效的药物洗脱支架药物缓释过程分析方法，并且结合工程优化方法，对支架涂层的属性参数进行优化，可以有效的缩短药物洗脱支架的研发周期，同时，揭示了药物缓释动力学过程的影响因素，其研究结果对于未来药物洗脱支架的设计及临床实验研究具有一定的参考价值。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是克服现有技术存在的缺陷，专利技术一种药物洗脱支架药物缓释模拟及优化方法。该方法首先建立求解药物在支架涂层、血液和血管壁组织内释放过程的二维简化计算模型及其控制方程，用以揭示载药涂层支架的药物释放规律。采用优化拉丁超立方取样方法用来在设计空间内抽取初始样本点，用EI期望函数来平衡局部和全局搜索。并采用Kriging代理模型优化算法对涂层参数进行优化设计，来实现载药涂层支架药效时间的可控性与可预测性，提高药物洗脱支架的功效。当优化过程满足所设定的收敛条件时，优化停止。通过采用有限元仿真及代理模型优化方法进行药物洗脱支架的参数优化，有效的避免了体内、外实验所需的大量人力、物力，有效的缩短了药物洗脱支架的研发周期。本专利技术采用的技术方案是一种药物洗脱支架药物缓释模拟及优化方法，其特征是，该方法提出一种研究药物洗脱支架药物缓释过程的二维简化模型，用一个直或弯曲矩形来表示血管域，用ni个正方形或圆形或多边形来表示载药涂层支架，ni＝1～20；支架支撑单元的尺寸、聚合物涂层厚度和支架间距根据所设计的支架尺寸参数选定；支架安装时，支架支撑单元的全部或部分嵌入在血管壁内，包括支架的几何、涂层和其周围组织的生物特性都认为是沿轴向对称的；因此，问题域简化为二维对称域；其中，将直或弯曲矩形所表示的血管壁进行多层分化为内膜层、内弹性薄膜层、中间层、外弹性薄膜层和外膜层，并且所有区域都假设为各向同性或各向异性的多孔介质。在简化模型中，支架涂层药物缓释过程为植入在血管腔内的支架受到血流的洗脱作用，会使涂层中的药物溶解进而释放到周围介质；但由于药物溶解后的扩散过程通常比溶解本身慢得多，因此忽略药物在涂层中的自溶解阶段，假定涂层中的药物完全溶解为液相，药物在涂层中的释放过程采用扩散方程来控制：其中，CC-涂层中的药物浓度，DC-涂层中药物的有效扩散系数。由于血管壁的多孔结构和血管壁内外存在生理渗透压差的作用，血流中液态部分，即血浆会渗透进入到血管壁中，使得从涂层释放出的药物在血管壁内传递过程中产生对流现象；在血管壁中间层中的药物会通过代谢过程与平滑肌细胞表面的受体发生反应，从而起到抗炎、抗增生的作用；在平滑肌细胞表面的低密度脂蛋白的反应速率近似看作是一阶的，因此药物在血管壁中间层的传递过程采用平均体积对流扩散方程来控制：其中，C1-血管壁中间层的药物浓度，β-一阶反应速率系数，ν1-血浆在中间层的渗流速度，D1-药物在中间层的有效扩散系数，γ1-阻碍系数，表述血管壁中药物分子和孔隙间的摩擦影响；采用同样的分析方法，药物在血管壁外膜层和血管腔内的传递采用对流-扩散方程进行控制：其中，C2、Cb-分别是外膜层和血管腔中的药物浓度，D2、Db-分别是外膜层和血管腔中药物的有效扩散系数，γ2-血管壁外膜层的阻碍系数，ν2-外膜层中血浆的渗流速度，νb-血管腔内的血流速度。血流被看作均匀的、等温的、不可压缩的牛顿流体或可压缩的非牛顿流体。血液在血管腔内的流动可以采用纳维斯托克斯方程和连续性方程进行控制；对于血浆的渗透作用，假设血管壁组织是各向同性且具有均匀渗透性的多孔介质；因此，血浆的渗透过程采用达西方程来控制：其中，μb-血液的动力粘度，νb-血液的流动速度，p-压力，μp-血浆的动力粘度，νw-血浆的渗透速度，Kw-对应血管壁的达西渗透率，ΔPw-血管壁稳态渗透压，ΔPw＝Pb-Pe，Pb-血管腔内血流的平均压力，Pe-血管壁外壁的压力。假设各组织层间的接触边界上药物浓度连续并且通量连续，控制条件如下所示：Jc·nc＝-Jb·nb,C′C＝CbonΓC,bJc·nc＝-J1·n1,C′C＝C′1onΓC,MJ1·n1＝-Jb·nb,C′1＝CbonΓM,bJ1·n1＝-J2·n2,C′1＝C′2onΓM,Ad这里，i＝C、b、1、2分别代表涂层、血流、中间层及外膜层；采用有限元软件进行模拟仿真分析，涂层和血管壁中的有限元网格采用自由三角形网格或自由四边形网格。一种药物洗脱支架药物缓释模拟方法，其特征是，该方法采用基于Kriging代理模型的优化设计方法，分别对载药涂层的初始载药浓度、涂层厚度、聚合物降解速率参数进行优化设计；Kriging代理模型用来建立药物释放有效作用时间与涂层属性参数之间的近似函数关系，优化拉丁超立方取样方法用来在设计空间内抽取初始样本点；EI期望函数用来平衡局部和全局搜索，有利于找到全局最优解，使得优化后的药物洗脱支架的综合性能得到改善；该优化算法操作流程如下：步骤一：首先定义优化问题，即定义设计目标、设计变量和约束条件；这里设计目标为血管壁中药物的有效浓度时间，设计变量为涂层的厚度、涂层材料的降解速率系数以及涂层载药的初始浓度；约束条件为支架涂层所释药物在血管壁中的浓度大于药物有效作用浓度并且小于细胞毒性浓度；步骤二：通过优化拉丁超立方取样方法获取初始样本点，并通过有限元分析计算每个设计样本本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物洗脱支架药物缓释模拟及优化方法，其特征是，药物洗脱支架药物缓释模拟方法是用一个直或弯曲矩形来表示血管域，用ni个正方形或圆形或多边形来表示载药涂层支架，ni＝1～20，建立药物洗脱支架药物缓释过程的二维简化模型；支架支撑单元的尺寸、聚合物涂层厚度和支架间距根据所设计的支架尺寸参数选定；支架支撑单元的全部或部分嵌入在血管壁内，包括支架的几何、涂层和其周围组织的生物特性都认为是沿轴向对称的；因此，问题域简化为二维对称域；其中，将直或弯曲矩形所表示的血管壁进行多层分化为内膜层、内弹性薄膜层、中间层、外弹性薄膜层和外膜层，并且所有区域都假设为各向同性或各向异性的多孔介质；在简化模型中，支架涂层药物缓释过程为植入在血管腔内的支架受到血流的洗脱作用，会使涂层中的药物溶解进而释放到周围介质；但由于药物溶解后的扩散过程通常比溶解本身慢得多，因此忽略药物在涂层中的自溶解阶段，假定涂层中的药物完全溶解为液相，药物在涂层中的释放过程采用扩散方程来控制：

【技术特征摘要】
1.一种药物洗脱支架药物缓释模拟及优化方法，其特征是，药物洗脱支架药物缓释模拟方法是用一个直或弯曲矩形来表示血管域，用ni个正方形或圆形或多边形来表示载药涂层支架，ni＝1～20，建立药物洗脱支架药物缓释过程的二维简化模型；支架支撑单元的尺寸、聚合物涂层厚度和支架间距根据所设计的支架尺寸参数选定；支架支撑单元的全部或部分嵌入在血管壁内，包括支架的几何、涂层和其周围组织的生物特性都认为是沿轴向对称的；因此，问题域简化为二维对称域；其中，将直或弯曲矩形所表示的血管壁进行多层分化为内膜层、内弹性薄膜层、中间层、外弹性薄膜层和外膜层，并且所有区域都假设为各向同性或各向异性的多孔介质；在简化模型中，支架涂层药物缓释过程为植入在血管腔内的支架受到血流的洗脱作用，会使涂层中的药物溶解进而释放到周围介质；但由于药物溶解后的扩散过程通常比溶解本身慢得多，因此忽略药物在涂层中的自溶解阶段，假定涂层中的药物完全溶解为液相，药物在涂层中的释放过程采用扩散方程来控制：其中，CC-涂层中的药物浓度，DC-涂层中药物的有效扩散系数；由于血管壁的多孔结构和血管壁内外存在生理渗透压差的作用，血流中液态部分，即血浆会渗透进入到血管壁中，使得从涂层释放出的药物在血管壁内传递过程中产生对流现象；在血管壁中间层中的药物会通过代谢过程与平滑肌细胞表面的受体发生反应，从而起到抗炎、抗增生的作用；在平滑肌细胞表面的低密度脂蛋白的反应速率近似看作是一阶的，因此药物在血管壁中间层的传递过程采用平均体积对流扩散方程来控制：其中，C1-血管壁中间层的药物浓度，β-一阶反应速率系数，ν1-血浆在中间层的渗流速度，D1-药物在中间层的有效扩散系数，γ1-阻碍系数，表述血管壁中药物分子和孔隙间的摩擦影响；采用同样的分析方法，药物在血管壁外膜层和血管腔内的传递采用对流-扩散方程进行控制：其中，C2、Cb-分别是外膜层和血管腔中的药物浓度，D2、Db-分别是外膜层和血管腔中药物的有效扩散系数，γ2-血管壁外膜层的阻碍系数，ν2-外膜层中血浆的渗流速度，νb-血管腔内的血流速度；血流被看作均匀的、等温的、不可压缩的牛顿流体或可压缩的非牛顿流体；血液在血管腔内的流动可以采用纳维斯托克斯方程和连续性方程进行控制；对于血浆的渗透作用，假设血管壁组织是各向同性且具有均匀渗透性的多孔介质；因此，血浆的渗透过程采用达西方程来控制：其中，μb-血液的动力粘度，νb-血液的流动速度，p-压力，μp-血浆的动力粘度，νw-血浆的渗透速度，Kw-对应血管壁的达西渗透率，ΔPw-血管壁稳态渗透压，ΔPw＝Pb-Pe，Pb-血管腔内血流的平均压力，Pe-血管壁外壁的压力；假设各组织层间的接触边界上药物浓度连续，并且通量连续，控制条件如下：Jc·nc＝-Jb·nb,C′C＝CbonΓC,bJc·nc＝-J1·n1,C′C＝C′1onΓC,MJ1·n1＝-Jb·nb,C′1＝CbonΓM,bJ1·n1＝-J2·n2,C′1＝C′2onΓM,Ad这里，i＝C、b、1、2分别代表涂层、血流、中间层及外膜层；采用有限元软件进行模拟仿真分析，涂层和血管壁中的有限元网格采用自由三角形网格或自由四边形网格。2.依据权利要求1所述的一种药物洗脱支架药物缓释模拟方法，其特征是，该方法采用基于Kriging代理模型进行优化设计方法，分别对载药涂层的初始载药浓度、涂层厚度、聚合物降解速率参数进行优化设计；Kriging代理模型用来建立药物释放有效作用时间与涂层属性参数之间的近似函数关系，优化拉丁超立方取样方法用来在设计空间内抽取初始样本点；EI期望函数用来平衡局部和全局搜索，有利于找到全局最优解，使得优化后的药物洗脱支架的综合性能得到改善；该优化算法操作流程如下：步骤一：首先定义优化问题，即定义设计目标、设计变量和约束条件；这里设计目标为血管壁中药物的有效浓度时间，设计变量为涂层的厚度、涂层材料的降解速率系数以及涂层载药的初始浓度；约束条件为支架涂层所释药物在血管壁中的浓度大于药物有效作用浓度并且小于细胞毒性浓度；步骤二：通过优化拉丁超立方取样方法获取初始样本点，并通过有限元分析计算每个设计样本点，得出每个样本点的响应值，即药物的有效作用时间；假定要在由涂层的厚度、涂层材料的降解速率系数以及涂层载药的初始浓度这三个参数的取值范围所构成的设计空间中抽取n个样本点，则取样的具体方法如下：(1)将每个设计变量的取值区间分成等长度的n个小...

【专利技术属性】
技术研发人员：李红霞，贾永鑫，赵丹阳，赵英良，王敏杰，
申请(专利权)人：大连理工大学，
类型：发明
国别省市：辽宁,21