化学组合物及其合成方法。本文公开和描述的组合物针对并归类为抗血管生成甲状腺整联蛋白拮抗剂，其能够与整联蛋白αvβ3受体家族的一种或多种细胞表面受体反应。抗血管生成甲状腺整联蛋白拮抗剂或其衍生物通过具有胺、二胺或三唑键的不可裂解接头与聚乙二醇、环糊精、壳聚糖、海藻酸或透明质酸的聚合物缀合，形成单一化学实体。所公开的组合物的用途可以治疗血管生成介导的疾病，例如癌症(实体瘤和液体肿瘤)、眼部病症(糖尿病性视网膜病和年龄相关性黄斑变性)、炎性病症(关节炎、骨关节炎)、动脉粥样硬化、病变和皮肤病(红斑痤疮、牛皮癣、皮肤癌)和介导或依赖于通过血管生成产生新的血细胞以持续存在的疾病及其治疗或依赖于拮抗新血管的形成以减缓或消除血管生成途径。
Non-splittable polymer conjugated with alpha v beta 3 integrin thyroid antagonist
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】与αvβ3整联蛋白甲状腺拮抗剂缀合的不可裂解聚合物相关申请的交叉引用本申请要求2016年6月7日提交的题为“NOVELCOMPOSITIONSANDMOTHODSOFUSOFNON-CLEAVABLEPOLYMERCONJUGATEDWITHNOVELALPHA-V-BETA-3THYROIDANTAGONISTS的美国申请号62/346,659的优先权和权益，其内容通过引用并入本文。
本公开大体上涉及甲状腺激素受体拮抗剂(称为“甲状腺整联蛋白(thyrointegrin)拮抗剂”)并且更具体的涉及α-V-β-3(αvβ3)整联蛋白-甲状腺激素受体拮抗剂，其通过具有或不具有短链PEG的接头的不可裂解的键与一个或多个聚合物缀合(在实施方案中使用除PEG之外的聚合物)。
技术介绍
整联蛋白是细胞表面粘附受体的超家族，其控制具有固体细胞外环境的细胞与细胞外基质(ECM)和其他细胞的附着。粘附对细胞至关重要；它提供了锚定、迁移的线索以及生长和分化的信号。整联蛋白直接参与许多正常和病理状况，因此是治疗性干预的主要靶标。整联蛋白是完整的跨膜蛋白，是异二聚体，其结合特异性取决于14个α-链中的哪个与8个β-链中的哪个组合。整联蛋白分为四个重叠的亚家族，包含β1、β2、β3或αv链。细胞可以表达来自每个亚家族的几种不同的整联蛋白。在过去的几十年中，已经显示整联蛋白是参与细胞粘附的主要受体，因此可能是治疗性干预的合适靶标。整联蛋白αvβ3调节细胞生长和存活，因为在某些情况下，该受体的连接可以诱导肿瘤细胞的细胞凋亡。已显示用抗αvβ3抗体、RGD肽和其他整联蛋白拮抗剂破坏细胞粘附可减缓肿瘤生长。
技术实现思路
本公开的第一实施方案通常涉及一种组合物，其包含通式：其中R1、R2、R3、和R4各自独立的选自由氢、碘、直链烷烃和支链烷烃组成的组；X是氧(O)或硫(S)；n1≥0；Y是不可裂解的共价键；并且Z是不可生物降解的聚合物。其中n5＝1-5，并且A＝CH或N，至少有一个A＝N本公开的第二实施方案通常涉及一种组合物，其包含通式：其中R1、R2、R3、和R4各自独立的选自由氢、碘、直链烷烃和支链烷烃组成的组；X是氧(O)或硫(S)；n1≥0；n2≥1；并且本公开的第三实施方案通常涉及一种组合物，其包含甲状腺拮抗剂、不可生物降解的聚合物；和通过不可裂解的共价键与所述甲状腺拮抗剂和所述不可生物降解的聚合物共价键合的接头。其中，即使在某些情况下，一种或多种所列聚合物可能通过使用苛刻的环境条件而裂解，但是残留的聚合物链仍然可以共价键合到接头并且MAT、DAT或TAT仍然能够限制缀合的甲状腺拮抗剂的细胞核摄取。附图说明一些实施方案将参考以下附图详细描述，其中相同的标记表示相同的构成部分，其中：图1描绘了描述甲状腺拮抗剂及其衍生物的一般化学式的实施方案。图2a描绘了四碘甲腺乙酸(tetrac)衍生物，单氨基丙基四碘甲腺乙酸(MAT)的实施方案。图2b描绘了四碘甲腺乙酸衍生物，二氨基丙基四碘甲腺乙酸(DAT)的实施方案。图2c描绘了四碘甲腺乙酸衍生物，炔丙基四碘甲腺乙酸(PGT)的实施方案。图2d描绘了图2a的四碘甲腺乙酸衍生物的替代实施方案。图2e描绘了图2b的四碘甲腺乙酸衍生物的替代实施方案。图2f描绘了图2c的四碘甲腺乙酸衍生物的替代实施方案。图3a描绘了三碘甲腺乙酸(triac)衍生物，单氨基丙基三碘甲腺乙酸(MATri)的实施方案。图3b描绘了三碘甲腺乙酸衍生物，二氨基丙基三碘甲腺乙酸(DATri)的实施方案。图3c描绘了三碘甲腺乙酸衍生物，炔丙基三碘甲腺乙酸(PGTri)的实施方案。图4a描绘了甲状腺整联蛋白拮抗剂衍生物的实施方案。图4b描绘了甲状腺整联蛋白受体拮抗剂衍生物的替代实施方案。图4c描绘了甲状腺整联蛋白拮抗剂衍生物的另一个替代实施方案。图5描绘了描述通过不可裂解键与聚合物缀合的甲状腺激素拮抗剂衍生物的一般化学式的实施方案。图6描绘了通过不可裂解的键与聚乙二醇(PEG)聚合物缀合的甲状腺激素拮抗剂衍生物的通式的实施方案。图7a描绘了甲状腺激素拮抗剂通过不可裂解的单氨基键与PEG聚合物缀合形成PEG-单氨基丙基四碘甲腺乙酸(P-MAT)的实施方案。图7b描绘了甲状腺激素拮抗剂通过不可裂解的二氨基键与PEG聚合物缀合形成PEG-二氨基丙基四碘甲腺乙酸(P-DAT)的实施方案。图7c描绘了甲状腺激素拮抗剂通过不可裂解的N-C键与PEG聚合物缀合形成PEG-三唑四碘甲腺乙酸(P-TAT)的实施方案。图8描绘了使用甲氧基-聚乙二醇(mPEG)通过可裂解和不可裂解的接头合成αvβ3甲状腺激素拮抗剂的缀合途径的实施方案。图9描绘了双官能甲状腺整联蛋白拮抗剂衍生物的通式的实施方案，该衍生物包含通过不可裂解键与PEG聚合物的两个缀合。图10a描绘了双官能甲状腺整联蛋白拮抗剂衍生物，聚乙二醇双-单氨基丙基四碘甲腺乙酸(P-双-MAT)的实施方案。图10b描绘了双官能甲状腺整联蛋白拮抗剂衍生物，聚乙二醇双-二氨基丙基四碘甲腺乙酸(P-双-DAT)的实施方案。图10c描绘了双官能甲状腺整联蛋白拮抗剂衍生物，聚乙二醇双-三唑四碘甲腺乙酸(p-双-TAT)的实施方案。图11描绘了用于合成P-双-MAT、P-双-DAT和P-双-TAT的方法的实施方案。图12描绘了使用四聚乙二醇以合成下列甲状腺整联蛋白拮抗剂的四官能衍生物的方法的实施方案：聚乙二醇四-单氨基丙基四碘甲腺乙酸(P-四-MAT(P-四-MAT)、聚乙二醇四-二氨基丙基四碘甲腺乙酸(P-四-DAT)和聚乙二醇四三唑四碘甲腺乙酸(P-四-TAT)。图13a描绘了与环糊精缀合的甲状腺整联蛋白拮抗剂衍生物的通式的实施方案。图13b描绘了环糊精单氨基丙基四碘甲腺乙酸(C-MAT)的化学结构的实施方案。图13c描绘了环糊精二氨基丙基四碘甲腺乙酸(C-DAT)的化学结构的实施方案。图13d描绘了环糊精三唑四碘甲腺乙酸(C-TAT)的化学结构的实施方案。图14a描绘了使用α、β或γ环糊精合成C-MAT和C-DAT的方法的实施方案。图14b描绘了使用α、β或γ环糊精合成C-TAT的方法的实施方案。图15a描绘了甲状腺整联蛋白拮抗剂衍生物与海藻酸聚合物缀合形成海藻酸单氨基丙基四碘甲腺乙酸(A-MAT)的实施方案。图15b描绘了甲状腺整联蛋白拮抗剂衍生物与海藻酸聚合物缀合形成海藻酸二氨基丙基四碘甲腺乙酸(A-DAT)的实施方案。图15c描绘了甲状腺整联蛋白拮抗剂衍生物与海藻酸聚合物缀合形成海藻酸三唑四碘甲腺乙酸(A-TAT)的实施方案。图16a描绘了用于从海藻酸合成A-MAT和A-DAT的方法的实施方案。图16b描绘了用于从海藻酸合成A-TAT的方法的实施方案。图17a描绘了甲状腺整联蛋白拮抗剂衍生物用不可裂解的单氨基键与透明质酸聚合物缀合形成透明质酸-单氨基丙基四碘甲腺乙酸(H-MAT)的实施方案。图17b描绘了甲状腺整联蛋白拮抗剂衍生物用不可裂解的二氨基键与透明质酸聚合物缀合形成透明质酸-二氨基丙基四碘甲腺乙酸(H-DAT)的实施方案。图17c描绘了甲状腺整联蛋白拮抗剂衍生物用不可裂解的三唑键与透明质酸聚合物缀合形成透明质酸-三唑丙基四碘甲腺乙酸(H-TAT)的实施方案。图18a描绘了用于从透本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种组合物，其包含：通式：
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.07 US 62/346,6591.一种组合物，其包含：通式：其中R1、R2、R3和R4各自独立地选自由氢、碘、直链烷烃和支链烷烃组成的组；X是氧(O)或硫(S)；n1≥0；其中n5＝1-5，A＝CH或N，至少有一个A＝N并且Z是不可生物降解的聚合物。2.根据权利要求1所述的组合物，其中n1是0、1或2。3.根据权利要求1所述的组合物，其中4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述不可生物降解的聚合物Z选自由聚乙二醇(PEG)、α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、海藻酸、脱乙酰壳多糖和透明质酸组成的组。5.根据权利要求1所述的组合物，其中R1、R2、R3或R4中的至少一个选自由异丙基、叔丁基及其组合组成的组。6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物具有以下化学式：其中n2≥1，n3＝1、2或3且n4≥1。7.一种组合物，其包含：通式：其中R1、R2、R3和R4各自独立地选自由氢、碘、直链烷烃和支链烷烃组成的组；X是氧(O)或硫(S)；n1≥0；n2≥1；并且8.根据权利要求7所述的组合物，其中R1、R2、R3或R4中的至少一个选自由异丙基、叔丁基及其组合组成的组。9.根据权利要求7所述的组合物，其中所述组合物具有以下化学式：10.一种组合物，其包含：甲状腺整联蛋白受体拮抗剂；不可生物降解的聚合物；和通过共价键与甲状腺拮抗剂和所述不可生物降解的聚合物共价结合的接头。11.根据权利要求10所述的组合物，其中所述共价键是如下所示的氮(N)碳(C)键，12.根据权利要求10所述的组合物，其中所述甲状腺拮抗剂选自由四碘甲腺乙酸(tetrac)，、三碘甲腺乙酸(triac)及其衍生物组成的组。13.根据权利要求10所述的组合物，其中所述不可生物降解的聚合物选自由聚乙二醇(PEG)、α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、壳聚糖、海藻酸、透明质酸及其组合组成的组。14.根据权利要求10所述的组合物，其中所述组合物选自由PEG-二氨基四碘甲腺乙酸(p-DAT)、PEG-单氨基四碘甲腺乙酸(p-MAT)、PEG-三唑四碘甲腺乙酸(P-TAT)、环糊精结合的二氨基四...
【专利技术属性】
技术研发人员：沙克·A·穆萨，迈赫迪·拉加比，
申请(专利权)人：纳米药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国,US
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