包含细菌菌株的组合物制造技术

提供包含布劳特氏菌属的细菌菌株的组合物，其用于增加受试者的微生物群多样性和/或诱导微生物群稳定性的方法。

Compositions containing bacterial strains

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含细菌菌株的组合物
本专利技术涉及包含从哺乳动物消化道分离的细菌菌株的组合物以及此类组合物在治疗疾病中的用途的领域。
技术介绍
人类肠道被认为在子宫中是无菌的，但是在出生之后它立即暴露于各种各样的母体和环境微生物。然后，发生动态时间段的微生物定殖和繁衍，这被诸如以下的因素影响：分娩方式、环境、饮食和宿主基因型，全部这些都影响肠道微生物群的组成，在早期生命期间尤其如此。随后，微生物群稳定化并且变得成熟[1]。人类肠道微生物群含有多于1500种不同的种系型，其中两种主要的细菌分类(门)在丰度水平上占据主导地位：拟杆菌门和厚壁菌门[2]。由人类肠道的细菌定殖产生的成功的共生关系已产生各种各样的代谢、结构、保护性和其他有益的功能。所定殖的肠道的增强的代谢活动确保以其他方式难以消化的膳食组分随着副产物的释放而被降解，从而为宿主提供重要的营养物质来源和另外的健康益处。相似地，肠道微生物群的免疫学重要性被充分地认知并且在无菌动物中例示，所述无菌动物具有在引入共生细菌之后在功能上重构的受损免疫系统[3-5]。微生物群组成的动态变化已在肠胃病症诸如炎性肠病(IBD)中有所记载。例如，梭菌(Clostridium)集群XIVa细菌的水平在IBD受试者中降低，而大肠杆菌(E.coli)的数量增加，从而表明肠道内共生生物和病原生物平衡的变化[6-9，18]。在认识到某些细菌菌株对于动物肠道可能具有的潜在积极作用之后，已提出各种菌株用于治疗各种疾病(参见，例如[10-13])。已提出多种菌株(主要包括乳杆菌属(Lactobacillus)和双歧杆菌属(Bifidobacterium)菌株)用于治疗各种肠病(针对综述参见[14]，并且参见[15])。参考文献[16]提出使用布劳特氏菌属(genusBlautia)的菌株用于调节消化生态系统的微生物平衡。在参考文献16的上下文中，调节是指促进产乙酸细菌菌群对于产甲烷和硫还原细菌的损害的活性。因此，此文献仅教导产乙酸细菌的增加。没有涉及属于多种分类群的菌种多样性的讨论。参考文献[17]讨论使用布劳特氏菌用于提高受移植物抗宿主疾病(GVDH)影响的患者的存活率。它提到增加的细菌多样性与降低的GVDH相关死亡率相关联，并且布劳特氏菌属的增加的细菌量与减少的GVDH相关联。然而，并不表明向患者施用布劳特氏菌实现微生物群多样性的增加和/或诱导受试者中微生物群的稳定性。不同细菌菌株与不同疾病之间的关系以及特定细菌菌株对于肠道和在系统性水平下以及对于任何特定类型的疾病的准确作用并未被良好地表征，并且目前结果是可变的并且相比于提供答案，更多地产生问题[18]。与微生物群改变相关的许多人类疾病的特点是微生物群多样性的损失。如从所谓的菌群失调(与健康受试者中的典型聚集微生物群相比，这仅是改变的微生物群组成)明显看出，微生物群多样性的损失可通过样品中基于序列的细菌分类或操作分类单元(OTU)的数量的可测量的减少来定量，通常通过16SrRNA扩增子测序法来确定。多样性的损失还通过香农多样性指数(ShannonDiversityIndex)或Chao指数(Chaoindex)的降低来测量。降低的微生物群多样性在肥胖症、炎性肠病(IBD)、肠易激综合症(IBS)、2型糖尿病和体弱的老年人的最新研究中有所报告[20]。重新建立健康微生物群可能是困难的，因为肠道中的细菌抗拒定殖。当试图通过增加微生物群的多样性来处理非健康受试者的微生物群时，这会产生挑战[19]。微生物代谢功能的伴随性丧失被认为是这些病理生理学症状的促成因素。相比于其中微生物群稳定的健康成年人，非健康受试者诸如患有IBD、IBS的那些和体弱老年受试者的微生物群是不稳定的[18，20]。需要对肠道细菌的潜在作用进行表征，使得可开发使用肠道细菌的新疗法。
技术实现思路
本专利技术人已开发用于通过增加或维持受试者中的肠内微生物群多样性来治疗和预防疾病和病症的新疗法。具体地，本专利技术人已认识到来自布劳特氏菌属的细菌菌株可有效于增加或维持受试者的远端肠道中不同类型的细菌的数量和/或均匀度。如在实施例中所述，口服施用包含氢营养布劳特氏菌(Blautiahydrogenotrophica)的组合物增加粪便中的微生物群多样性。此多样性增加见于健康和IBS受试者中。然而，接受安慰剂的IBS受试者在研究过程期间具有统计学上显著的微生物组多样性降低。另外，实施例显示用包含氢营养布劳特氏菌的组合物进行的处理在整个研究过程中增加IBS受试者的微生物群稳定性，但是用安慰剂进行的处理并未如此。接受包含氢营养布劳特氏菌的组合物的受试者的微生物群稳定性与健康对照受试者的微生物群稳定性相当。因此，在第一实施方案中，本专利技术提供一种包含布劳特氏菌属的细菌菌株的组合物，其用于增加或维持微生物群多样性的方法。相似地，还提供一种增加或维持受试者的微生物群多样性的方法，其包括使用布劳特氏菌属的细菌菌株。术语“增加或维持微生物群多样性”在本文中用于意指增加或维持受试者的微生物群中不同类型的细菌的数量和/或不同类型的细菌的均匀度。在一些实施方案中，微生物群多样性增加。在一些实施方案中，微生物群中不同的细菌属的数量增加。在一些实施方案中，微生物群中不同的细菌菌种的数量增加。在一些实施方案中，微生物群中不同的细菌菌株的数量增加。在一些实施方案中，微生物群多样性被维持。在一些实施方案中，微生物群中不同的细菌属的数量被维持。在一些实施方案中，微生物群中不同的细菌菌种的数量被维持。在一些实施方案中，微生物群中不同的细菌菌株的数量被维持。在一些实施方案中，微生物群中属、菌种和菌株的数量增加或维持。微生物群多样性的增加可以是针对非产乙酸细菌。它还可以是针对产乙酸和非产乙酸细菌。此类细菌在本领域中是熟知的。简而言之，产乙酸细菌产生乙酸盐作为厌氧呼吸或发酵的终产物。在一些实施方案中，微生物群多样性的损失、增加或维持可分别通过样品中基于序列的细菌分类或操作分类单元(OTU)的数量的可测量的减少、增加或维持来定量，通常通过16SrRNA扩增子测序法来确定。在一些实施方案中，多样性的损失可通过香农多样性指数或Chao指数的降低来测量。相反地，在一些实施方案中，多样性的增加可通过香农多样性指数或Chao指数的增加来测量。相似地，在一些实施方案中，多样性的维持可通过香农多样性指数或Chao指数的相同结果来测量。在一些实施方案中，不同类型的细菌的均匀度增加。在一些实施方案中，在用本专利技术的组合物进行治疗或预防之后，微生物群中不同类型的细菌的相对丰度变得更均匀。本专利技术人还已开发用于通过诱导肠内微生物群的稳定性来治疗和预防疾病和病症的新疗法。具体地，本专利技术人已认识到来自布劳特氏菌属的细菌菌株诱导肠内微生物群的稳定性。“诱导稳定性”意指微生物群多样性保持稳定并且微生物群中不同属的相对数量也保持稳定。这是重要的，因为多种疾病和病症(包括IBS和IBD)通过降低的微生物群稳定性来表征。如在实施例中所述，口服施用包含氢营养布劳特氏菌的组合物诱导粪便中的微生物群稳定性。因此，在另一个实施方案中，本专利技术提供一种包含布劳特氏菌属的细菌菌株的组合物，其用于诱导受试者的微生物群稳定性的方法。相似地，还提供一种诱导受试者的微生物群稳定性的方法，其包括使本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.包含布劳特氏菌属的细菌菌株的组合物，其用于增加受试者中的微生物群多样性和/或诱导受试者中的微生物群稳定性的方法中。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.12.12 GB 1621123.71.包含布劳特氏菌属的细菌菌株的组合物，其用于增加受试者中的微生物群多样性和/或诱导受试者中的微生物群稳定性的方法中。2.根据权利要求1所述的组合物，其用于在受试者中治疗或预防疾病或病症的方法中，其中所述疾病或病症与相对于健康受试者的微生物群多样性降低的微生物群多样性水平相关联，并且其中所述治疗或预防包括增加所述受试者中的微生物群多样性。3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述受试者具有相对于健康受试者的降低的微生物群多样性。4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述受试者的微生物群中具有少于99种不同的细菌种类和/或少于190种不同的细菌菌株。5.根据权利要求1所述的组合物，其用于在受试者中治疗或预防疾病或病症的方法中，其中所述疾病或病症与相比健康受试者降低的微生物群稳定性相关联，并且其中所述治疗或预防包括诱导所述受试者中的微生物群稳定性。6.根据权利要求2至5中任一项所述的组合物，其中所述受试者具有与健康受试者相比降低的微生物群稳定性。7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，其中所述组合物用于治疗或预防以下的方法中：IBS、IBD、肥胖症、2型糖尿病、一种或多种感染性疾病、一种或多种变应性疾病、一种或多种自身免疫疾病或者一种或多种代谢疾病/病症。8.根据任一前述权利要求所述的组合物，其中所述微生物群多样性的增加和/或所述微生物群稳定性的诱导是针对非产乙酸细菌。9.根据任一前述权利要求所述的组合物，其中所述微生物群多样性的增加和/或所述微生物群稳定性的诱导是针对产乙酸细菌和非产乙酸细菌两者。10.包含布劳特氏菌属的细菌菌株的组合物，其用于治疗或预防以下的方法中：IBS、IBD、肥胖症、2型糖尿病、一种或多种感染性疾病、一种或多种变应性疾病、一种或多种自身免疫疾病或者一种或多种代谢疾病/病症。11.根据权利要求7、8或9中任一项所述的组合物，其中所述组合物用于治疗或预防IBS。12.根据权利要求7、8或9中任一项所述的组合物，其中所述组合物用于治疗或预防IBD。13.根据权利要求7、8或9中任一项所述的组合物，其中所述组合物用于治疗或预防肥胖症。14.根据权利要求7、8或9中任一项所述的组合物，其中所述组合物用于治疗或预防2型糖尿病。15.根据权利要求7、8或9中任一项所述的组合物，其中所述组合物用于治疗或预防一种或多种感染性疾病，例如病毒性疾病、细菌性疾病或真菌性疾病。16.根据权利要求7、8或9中任一项所述的组合物，其中所述组合物用于治疗或预防一种或多种变应性疾病，例如哮喘。17.根据权利要求7、8或9中任一项所述的组合物，其中所述组合物用于治疗或预防一种或多种自身免疫疾病，例如类风湿关节炎或多发性硬化症。18.根据权利要求7、8或9中任一项所述的组合物，其中所述组合物用于治疗或预防一种或多种代谢疾病/病症，例如糖尿病或肥胖症。19.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述受试者是体弱的老年受试者。...

【专利技术属性】
技术研发人员：伊恩·杰弗里，弗格斯·沙纳汉，保罗·奥图尔，亚历克斯·史蒂文森，伊姆克·马尔德，海琳·萨维尼亚克，
申请(专利权)人：四D制药有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB