与Aβ蛋白和Tau蛋白具有高亲和力的双腙类化合物及其衍生物与应用制造技术

本发明专利技术提供与Aβ蛋白和Tau蛋白具有高亲和力的双腙类化合物及其衍生物，所述化合物的结构如式(I)所示：

Dihydrazone Compounds with High Affinity to Abeta Protein and Tau Protein and Their Derivatives and Applications

The invention provides a bihydrazone compound with high affinity to Abeta protein and Tau protein and its derivatives. The structure of the compound is shown in formula (I):

【技术实现步骤摘要】
与Aβ蛋白和Tau蛋白具有高亲和力的双腙类化合物及其衍生物与应用
本专利技术涉及医学影像
，具体地说，涉及一种与Aβ蛋白和Tau蛋白具有高亲和力的双腙类化合物及其衍生物与应用。
技术介绍
阿茨海默症(AD)是老年痴呆中最常见的疾病，其临床表现主要为由进行性的记忆丧失以及不可逆的的感知功能损伤。已成为继肿瘤，心脏病和脑卒中和糖尿病之后，严重威胁老年人健康的第四大疾病。AD的神经病理学研究表明，主要发生在皮层以及海马区域的细胞外的老年斑(SPs)的沉积，细胞内的神经纤维缠结(NFTs)和轴突营养不良(DNs)是AD的重要的病理学特征。研究表明，脑内的Aβ蛋白沉积在AD发病前5-10年就已经开始，经过聚集以及沉积，启动了一系列神经细胞凋亡过程，诸如炎症反应，氧化损伤，神经递质过多等。神经纤维缠结的超精细结构是由成对的螺旋缠绕(PHF)紧密沉积形成，在AD中tau蛋白聚集为PHF，并且会进一步进行修饰如泛素化，糖基化，硝化，聚胺化以及高度磷酸化。神经纤维缠结在脑内特定的区域选择性的杀死神经元，并且与AD的严重程度有密切的关系。不仅如此，纠结老年痴呆症(TD)，嗜银颗粒病(AGD)，进行性核上性麻痹(PSP)，皮质基底节变性(CBD)，帕金森综合症(PD)均与脑内神经纤维缠结有紧密关系。因此，对于AD脑内Aβ和Tau蛋白水平的量化具有重大的意义。目前临床上最为常见的手段为脑脊液的分析，但是该方式为侵入性的，具有一定的手术风险。现代分子影像技术如正电子发射断层(PET)和单光子发射断层(SPECT)扫描具有无损伤，准确诊断并监测疾病发展的优势，近些年已广泛得到临床试验的肯定。因此，开发与Aβ和Tau蛋白具有高亲和力和选择性的分子探针，利用医学成像技术，就能够实现AD的早期无损伤诊断，对于AD疾病的监测以及治疗同样具有重大意义。近些年来，用于核医学PET或SPECT显像的Aβ斑块显像剂已经较为成熟，已经有不少探针进入了临床阶段。例如，2-苯基苯并噻唑类的代表化合物[11C]PIB(Mathis,C.A.etal.JournalofMedicinalChemistry.2003,46:2740-2754)是目前使用最为广泛的Aβ斑块显像剂，它的类似物[18F]GE-067(Mathis,C.A.etal.JournalofNuclearMedicine.2007,48:56p)具有良好的临床应用前景，目前已得到美国FDA的批准；二苯乙烯衍生物二苯乙烯衍生物[18F]AV-45(Chio,S.Retal.JournalofNuclearMedicine.2009,50:1887-1894)是第一个被美国FDA批准的Aβ斑块显像剂，[18F]BAY94-9172(Zhang,W.etal.NuclearMedicineandBiology.2005,32:799-809)也正在积极的开展三期临床试验。2-苯基咪唑并吡啶衍生物[123I]IMPY(Zhang,Z.P.etal.JournalofMedicinalChemistry.2003,46:237-243)是第一个进入临床阶段的SPECT显像剂，但由于其体内稳定性差无法进行实际应用。相对于Aβ斑块显像剂研究的成熟程度，特异性靶向于tau蛋白的探针正处于发展阶段。日本的东北大学报道的THK系列化合物中的[18F]THK-5117(Harada,Retal.EuropeanJournalofNuclearMedicineandMolecularImaging.2015,42:1052-1061)和进一步改善的[18F]THK-5351(Harada,Retal.JournalofNuclearMedicine.2016,57:208-214)已经进行临床试验，西门子公司也开发了探针[18F]T807(Xia,C.-Fetal.Alzheimer'sDementia.2013,9:666-676)和[18F]T808(Chien,D.Tetal.JournalofAlzheimer'sDementia.2014,38:171-184)。位于日本千叶的放射线研究所(NIRS)研发的PBB系列中的[11C]PBB3(Maruyama,Metal.Neuron.2013,79:1-15)在人体试验中由于其化学结构存在顺反异构，在体内并不稳定。默克公司及其合作者报道的[18F]MK-6420(Walji,A.Metal.JournalofMedicinalChemistry.2016,59:4778-4789)也进入了临床评价。罗氏公司也报道了[11C]RO6931643,[11C]RO6924963,[18F]RO6958948(LucaC.Gobbietal.JournalofMedicinalChemistry.2017,60:7350-7370)。这些探针中[18F]T807进行了最为深入的AD病例的研究，虽然[18F]T807对tau蛋白具有很高的选择性，但是最新研究发现其存在脑内清除速度过慢以及广泛分布的非特异性结合，造成信噪比过低。因此，亟待开发检测灵敏度及特异性更高的Aβ和Tau探针，为后期AD疾病治疗提供强有力的技术支持。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供与Aβ蛋白和Tau蛋白具有高亲和力的双腙类化合物及其衍生物与应用。为了实现本专利技术目的，第一方面，本专利技术提供一种与Aβ蛋白和Tau蛋白具有高亲和力的双腙类化合物，所述化合物的结构如式(I)所示：其中，A1和A2分别独立地表示芳基或取代芳基；所述芳基或取代芳基选自X和Y分别独立地表示C或N，其中，当X为N时，R4不存在，当Y为N时，R2不存在；当X和Y同时为N时，R2和R4不存在；R1、R2、R3、R4和R5分别独立地表示H、18F、F、Cl、Br、123I、124I、125I、I、CH3、tBu、NO2、CN、CF3、OH、O11CH3、OCH3、NH2、NH11CH3、NHCH3、N(CH3)2、N(CH2CH3)2、N(Ph)2、O(CH2)m18F、O(CH2)m19F；其中，R为OH、18F或19F，m和n为1-6之间的整数。优选地，所述化合物选自如下化合物9、11、13-17、36、94、63、87-93中的任一个：更优选地，所述化合物为化合物87-94。第二方面，本专利技术提供所述化合物的衍生物，所述衍生物包括但不限于式(I)所示化合物的药用可接受的盐、酯、酰胺类化合物或前药。第三方面，本专利技术提供由Aβ蛋白或Tau蛋白沉积引起的神经退行性疾病的诊断或检测试剂，其有效成分为式(I)所示化合物和/或其衍生物。优选地，所述Aβ蛋白包括但不限于Aβ蛋白1-42。进一步地，所述疾病包括但不限于阿尔茨海默病、额颞叶退行性变、慢性创伤性脑病、进行性核上性麻痹、皮质基底节退行性变或皮克氏病。第四方面，本专利技术提供式(I)所示化合物及其衍生物在制备核医学显像剂(如双功能显像剂)、光学成像剂或染色剂中的应用。第五方面，本专利技术提供式(I)所示化合物及其衍生物在诊断Aβ和Tau相关的神经退行性疾病中的应用。借由上述技术方案，本专利技术至少具有下列优点及有益效果：本专利技术提供的双腙类化合物可直接作为检测体内或组织样本中淀粉样斑本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.与Aβ蛋白和Tau蛋白具有高亲和力的双腙类化合物，其特征在于，所述化合物的结构如式(I)所示：

【技术特征摘要】
1.与Aβ蛋白和Tau蛋白具有高亲和力的双腙类化合物，其特征在于，所述化合物的结构如式(I)所示：其中，A1和A2分别独立地表示芳基或取代芳基；所述芳基或取代芳基选自X和Y分别独立地表示C或N，其中，当X为N时，R4不存在，当Y为N时，R2不存在；R1、R2、R3、R4和R5分别独立地表示H、18F、F、Cl、Br、123I、124I、125I、I、CH3、tBu、NO2、CN、CF3、OH、O11CH3、OCH3、NH2、NH11CH3、NHCH3、N(CH3)2、N(CH2CH3)2、N(Ph)2、O(CH2)m18F、O(CH2)m19F；其中，R为OH、18F或19F，m和n为1-6之间的整数。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自如下化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：崔孟超，周凯翔，沈浪涛，邓雪松，
申请(专利权)人：北京师范大学，原子高科股份有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11