用于治疗病症的组合物制造技术

本发明专利技术涉及稳定的非聚集的组合物，所述组合物包含IL‑17A结合分子，特别是单域抗体。此类组合物可用于治疗疾病(例如皮肤病或哮喘)的局部施用。

Compositions for the treatment of diseases

The present invention relates to a stable, non-aggregated composition comprising IL 17A binding molecule, in particular a single domain antibody. Such compositions may be used locally for the treatment of diseases such as skin diseases or asthma.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗病症的组合物专利
本专利技术涉及特别是用于局部施用的稳定的非聚集的组合物，所述组合物包含IL-17A结合分子，以及此类组合物在疾病治疗中的用途。
技术介绍
银屑病是一种慢性复发和缓解型炎性皮肤病，影响世界人口的2-3％(～1.25亿患者)，该疾病导致严重的患病率和生活质量下降，这主要是由于皮肤可见区域的临床发作和破坏性损伤、全身表现以及药物相关的副作用引起的。在超过80％的患者中观察到了称为“寻常型斑块状银屑病”的该疾病的常见形式，其特征为红斑性的鳞屑状斑块(通常在肘部、膝部、头皮和臀部)，所述斑块的尺寸可以从最小至涉及整个皮肤表面范围内变化。根据受累的体表面积(BSA)程度，可以将银屑病分为轻度(<3％BSA受累)、中度(3-10％BSA)和重度(>10％BSA)疾病。诸如糖皮质激素、维生素D衍生物、煤焦油和局部用类维生素A的局部用药剂是对银屑病进行初始管理的基础，并且是跨疾病严重程度谱应用于患者的治疗阶梯的重要部分。通常为诊断为轻度至中度疾病的患者开具局部用药剂作为单药治疗的处方。通常为患有重度疾病的患者开具局部用药剂作为光疗或全身(小分子)治疗(如甲氨蝶呤、环孢菌素或口服类维生素A)的辅助疗法。对中度至重度银屑病的治疗方案还包括基于抗体的疗法。目前市场上用于治疗银屑病的治疗性产品提供不同程度的症状缓解和降低的复发率，但是目前尚无被认为是治愈性的治疗性产品，因此其需要长期用药。尽管很多现有的局部用药剂在短期内可能是有效的，但是由于存在治疗限制性毒性，大部分局部用药剂限于短期使用。这意味着患者需要常规监测副作用以及定期更换至新治疗方案。通常为患有重度疾病的患者开具局部用药剂作为光疗或全身(小分子)治疗(如甲氨蝶呤、环孢菌素或口服类维生素A)的辅助疗法(Nast等，ArchDermatolRes(2007)299:111–138)。光疗可能是有效的，但是不方便并且与皮肤癌的显著风险相关。小分子全身疗法与心血管风险增加；肾功能不全、白细胞减少和血小板减少相关。例如，甲氨蝶呤可能导致中性粒细胞减少和肝损伤，并且禁用于没有采取适当避孕措施的育龄男性和女性。环孢菌素是一种强效免疫抑制剂，其对肾脏和血压具有潜在的不利影响。阿维A是一种具有一系列副作用的口服类维生素A，并且也禁用于没有采取适当避孕措施的育龄男性和女性(Nast等，ArchDermatolRes(2007)299:111–138)。对中度至重度银屑病的治疗方案还包括基于抗体的疗法。已批准的治疗包括具有抗TNF-α活性的人源化单克隆抗体阿达木单抗TNF-α抑制剂依那西普TNF-α抑制剂英夫利昔单抗以及最近的优特克单抗(其是一种靶向IL-12和IL-23的共同p40亚基，从而阻断这两种细胞因子的信号传导的人mAb)。近年来，Th17通路的重要性在银屑病中已被很好地验证，几种靶向IL-17的单克隆抗体(mAb)在调控这些细胞因子和影响银屑病方面已显示出显著的重要性。T-细胞衍生的细胞因子IL-17是一种用于在皮肤中进行靶向疗法的靶点。尽管银屑病在一些患者中可能具有全身症状，但是该疾病主要是皮肤症状。由Th17细胞分泌的IL-17通过在表皮角化细胞上存在的IL-17R复合物而作用于这些细胞，以引发角化细胞过度增殖和持续性炎症的反馈循环，从而产生银屑病斑块。据信病理活性的主要元件局部地在皮肤中，因此对IL-17/IL-17R相互作用的抑制是用于局部疗法的最佳的经验证的靶点。这与其他经验证的Th17靶点(如IL-23)是不同的，该靶点显著的活性相在局部淋巴结。一些其他单克隆抗体药物在中度至重度斑块状银屑病患者中已显示出能够显著减轻疾病的严重程度。这些药物包括ixekizumab和苏金单抗(secukinumab)两者均靶向IL-17A，以及brodalumab其与IL-17RA结合并抑制其信号传导，因此预计将阻断利用该受体的IL1-7家族成员，包括IL-17A、IL-17F、IL-17A/F以及可能的IL-17E。IL-17抑制剂的初步临床结果表明了IL-17A在银屑病病理生理中的重要性。在独立的临床试验项目直至并包括大量的确证性III期试验中，已报道所有三种药物均显著减轻中度至重度斑块状银屑病患者的疾病严重程度。苏金单抗显示出下调与在受损皮肤中的炎症应答相关的细胞因子、趋化因子和蛋白。总之，对IL-17A的抑制允许选择性介入来调节斑块状银屑病中异常的免疫系统(Girolomoni等，TheBritishJournalofDermatology.2012a；167(4):717-724，Huebner等，Gut2012；61:1693-700，Papp等，NewEnglJMed2012；366:1181-9，Mease等，NEnglJMed.201412；370(24):2295-306和Langley等，NewEnglJMed2014；371:326-38)。目前市场上用于治疗银屑病的治疗性产品提供不同程度的症状缓解和降低的复发率，但是目前尚无被认为是治愈性的治疗性产品，因此其需要长期用药。尽管很多现有的局部用药剂在短期内可能是有效的，但是由于存在治疗限制性毒性，大部分限于短期使用。这意味着患者需要常规监测副作用以及定期更换至新治疗方案。光疗可能是有效的，但是不方便并且与皮肤癌的显著风险相关，很多常规(小分子)全身疗法与心血管风险增加；肾功能不全、白细胞减少和血小板减少相关。全身性的生物制剂已经改变了中度至重度银屑病的治疗，但是与任何免疫抑制方案一样，长期使用可能具有显著的副作用，如感染或恶性肿瘤的风险增加。考虑到这一点，治疗方案不得不采取降低毒性的策略，包括回转或顺序疗法、药物假期和联合疗法。重要的是，对于一些药物，任何一个患者能够安全接受的暴露量存在绝对终生限度。IL-17细胞因子家族包括六个成员：IL-17/IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E/IL-25和IL-17F，其由多种细胞类型产生。该家族的成员具有含有半胱氨酸结折叠结构的高度保守的C-末端。除了以非共价的同型二聚体形式分泌的IL-17B之外，大多数IL-17蛋白以二硫键连接的二聚体形式分泌。通过IL-17家族细胞因子的信号传递由IL-17受体家族成员IL-17R/IL-17RA、IL-17BR/IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD和IL-17RE介导。这些受体的激活触发细胞内途径，所述细胞内途径诱导促炎性细胞因子和抗微生物肽的产生。IL-17A、IL-17F和IL-17A/F主要由活化的T细胞产生，并通过由IL-17RA和IL-17RC构成的寡聚化的受体复合物传递信号。配体与该复合物的结合导致细胞内衔接蛋白Act1和TRAF-6的募集，以及转录因子NFκB、AP-1和C/EBP的下游活化。IL-17E通过由IL-17RA和IL-17BR/IL-17RB形成的受体复合物激活类似的信号传导通路。通过IL-17E的信号传导诱导Th2型免疫应答，并且可能参与促进哮喘的发病机制。对由其他IL-17家族细胞因子激活的信号传导通路知之甚少。最近的研究表明IL-17C主要由上皮细胞产生，并且与由IL-17RA和IL-17RE构成的受体复本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种组合物，所述组合物包含a)有效量的至少一种能够结合人IL‑17A的单可变重链结构域抗体，b)10‑150mM的Tris/甘氨酸，其中所述组合物的pH是约5至约9。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.07.11 GB 1612043.81.一种组合物，所述组合物包含a)有效量的至少一种能够结合人IL-17A的单可变重链结构域抗体，b)10-150mM的Tris/甘氨酸，其中所述组合物的pH是约5至约9。2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述单可变重链结构域抗体包含具有SEQIDNO:4的CDR3。3.根据权利要求1或权利要求2所述的组合物，其中所述单可变重链结构域抗体包含具有SEQIDNO:2的CDR1、具有SEQIDNO:3的CDR2和具有SEQIDNO:4的CDR3。4.根据前述权利要求所述的组合物，其中所述单可变重链结构域抗体包含SEQIDNO:1或与其具有至少75％同源性的序列。5.根据前述权利要求所述的组合物，其中所述组合物还包含下述赋形剂中的一种或多种：0.1-150mM的L-精氨酸/谷氨酸、0.1-15％的山梨醇和/或0.1-30％的丙二醇。6.根据前述权利要求所述的组合物，所述组合物包含50-150mM的Tris/甘氨酸、50-150mM的L-精氨酸/谷氨酸、5-15％的山梨醇和4-30％的丙二醇，其中所述组合物的pH是约5至约9。7.根据前述权利要求所述的组合物，所述组合物包含约100mM的Tris/甘氨酸、约125mM的L-精氨酸/谷氨酸、约10％的山梨醇、约6％的丙二醇，其中所述组合物的pH是7.5至8.5。8.根据前述权利要求所述的组合物，其中所述同源性是至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％。9.根据前述权利要求所述的组合物，其中所述单域抗体包含SEQIDNO:1或SEQIDNO:74。10.根据前述权利要求所述的组合物，其中所述组合物适于局部施用。11.根据前述权利要求所述的组合物，所述组合物还包含渗透增强剂。12.根据权利要求11所述的组合物，其中所述渗透增强剂选自硬脂醇聚醚-20、硬脂醇聚醚-2、辛基癸醇或肉豆蔻酸异丙酯。13.根据前述权利要求所述的组合物，所述组合物还包含粘度调节剂。14.根据权利要求13所述的组合物，其中所述粘度调节剂是泊洛沙姆。15.根据前述权利要求所述的组合物，其中所述单域抗体的浓度是10mg/ml至50mg/ml。16.根据前述权利要求所述的组合物，其中所述组合物在2-8℃、20-25℃或-70℃下储存至少1、2、3、6或12个月后是稳定的。17.根据前述任意一项权利要求所述的组合物在治疗疾病中的用途。18.根据权利要求1至16中任意一项所述的组合物在制备用于治疗皮肤病症或自身免疫性疾病的药物中的用途。19.一种治疗皮肤病症或自身免疫性疾病的方法，所述方法包括向需要其的对象施用治疗有效量的根据权利要求1至16中任意一项所述的组合物。20.用于治疗疾病的根据权利要求1至16中任意一项所述的组合物。21.根据权利要求20所述的组合...

【专利技术属性】
技术研发人员：K·班尼斯特，U·拉什马尔，D·佩蒂特，T·圣德尔，
申请(专利权)人：克雷森多生物制剂有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB