一种熊去氧胆酸的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种熊去氧胆酸的制备方法。采用胆酸为原料，经过3α‑羟基选择性保护、7α‑羟基选择性氧化，酯基保护、12α‑羟基甲磺酸酯化、选择性水解3位、24位保护基，消除，催化加氢制备得到所述熊去氧胆酸。本发明专利技术方法采用廉价的胆酸为原料，合成方法新颖、成本低、收率高、反应条件温和，操作简便，环境友好，便于工业化生产。

A preparation method of ursodeoxycholic acid

The invention discloses a preparation method of ursodeoxycholic acid. Ursodeoxycholic acid was prepared from cholic acid by selective protection of 3alpha hydroxyl, selective oxidation of 7alpha hydroxyl, ester protection, esterification of 12alpha hydroxy methanesulfonic acid, selective hydrolysis of 3 and 24 protective groups, elimination and catalytic hydrogenation. The method of the invention uses cheap cholic acid as raw material, has novel synthesis method, low cost, high yield, mild reaction conditions, simple operation, friendly environment, and is convenient for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种熊去氧胆酸的制备方法
本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种熊去氧胆酸的制备方法。
技术介绍
熊去氧胆酸(UrsodeoxycholicAcid)，化学名3a,7β-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸。熊去氧胆酸可促进内源性胆汁酸的分泌，减少重吸收；拮抗疏水性胆汁酸的细胞毒作用，保护肝细胞膜；溶解胆固醇性结石，并具有免疫调节作用，是保肝抗炎的常用药品。2015年我国熊去氧胆酸市场有8.5亿左右，但95％医院市场为进口产品，德国福克大药厂市场占有率最大，2015年其熊去氧胆酸(商品名为优思弗)在中国的销售额达6.6亿人民币。近年来，在化学合成熊去氧胆酸的研究上，虽有文献(Steroids，76，2011，1397–1399)以及专利(WO2014020024A1)和(CN103319560A)的报道，但是都存在着原料昂贵，反应条件苛刻，产率较低等问题，大多都不适合工业化生产。文献报道的熊去氧胆酸的合成步骤如下：(1)合成路线(a)是以胆酸为原料，使用IBX在常温下选择性氧化7位羟基，加热下选择性氧化12位羟基。这条路线虽然以较高收率(53％)合成了熊去氧胆酸。但是，其在实际生产中本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：(a)在溶剂中，式(1)所示的胆酸与二酸酐类化合物发生酯化反应，选择性酯化3位羟基，得到式(2)化合物；(b)在溶剂中，式(2)化合物和氧化剂发生选择性氧化反应，选择性氧化7位羟基，得到式(3)化合物；(c)在溶剂中，式(3)化合物在缩合催化剂的作用下，与醇反应，得到式(4)化合物；(d)在溶剂中，式(4)化合物在催化剂的作用下，12位羟基与甲磺酰氯MsCl发生缩合反应，得到式(5)化合物；方法一：(e)在溶剂中，式(5)化合物在水和碱的作用下发生水解反应，选择性水解3位、24位酯基保护基，得到式(6)化合物；(f)在溶剂中，式(...

【技术特征摘要】
2017.11.28 CN 20171121404821.一种熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：(a)在溶剂中，式(1)所示的胆酸与二酸酐类化合物发生酯化反应，选择性酯化3位羟基，得到式(2)化合物；(b)在溶剂中，式(2)化合物和氧化剂发生选择性氧化反应，选择性氧化7位羟基，得到式(3)化合物；(c)在溶剂中，式(3)化合物在缩合催化剂的作用下，与醇反应，得到式(4)化合物；(d)在溶剂中，式(4)化合物在催化剂的作用下，12位羟基与甲磺酰氯MsCl发生缩合反应，得到式(5)化合物；方法一：(e)在溶剂中，式(5)化合物在水和碱的作用下发生水解反应，选择性水解3位、24位酯基保护基，得到式(6)化合物；(f)在溶剂中，式(6)化合物在碱催化下发生消除反应，得到式(7)化合物；(g)在溶剂中，式(7)化合物在催化剂、碱、氢气和金属氢化物的作用下发生还原反应，还原7位羰基和11位双键，得到式(I)化合物熊去氧胆酸；方法二：(h)在溶剂中，式(5)化合物在碱的催化下发生消除反应，得到式(8)化合物；(i)在溶剂中，式(8)化合物在催化剂、氢气及碱和水的作用下进行反应，11位双键被还原，酯基保护基被水解，得到式(9)所示的化合物；(j)在溶剂中，式(9)化合物在催化剂、碱和还原剂作用下反应，7位羰基被还原成7β-羟基，得到式(I)所示的熊去氧胆酸；所述制备方法的反应路线如下：其中X为饱和或不饱和烷基，R1为C1-C10的烷氧基或苄氧基。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(a)中，所述溶剂为吡啶、三乙胺、二乙胺、二异丙基乙基胺中的一种或多种；和/或，所述二酸酐类化合物为马来酸酐，丁二酸酐，戊二酸酐，己二酸酐中的一种或多种；和/或，所述式(1)所示的胆酸、二酸酐类化合物的摩尔比为1：(1～5)；所述酯化反应的温度为0～100℃。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(b)中，所述溶剂选自丙酮、四氢呋喃、1，4-二氧六环、水中的一种或多种；和/或，所述氧化剂为N-溴代琥珀酰亚胺NBS，氯铬酸吡啶PCC，三氧化铬中的一种或多种；和/或，所述式(2)化合物、氧化剂的摩尔比为1：(1～5)；所述选择性氧化反应的温度为0～100℃。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(c)中，所述缩合催化剂选自硫酸，盐酸，对甲苯磺酸，二环己基碳二亚胺DCC，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDCI中的一种或多种；和/或，所述溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺DMF中的一种或多种；所述醇为C1-C10的一级醇。5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(c)中，所述式(3)化合物与缩合催化剂的摩尔比为1：(1～5)，所述式(3)化合物与醇的摩尔比为1：(1～10)；和/或，所述反应的温度为0～100℃。6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(d)中，所述溶剂为非质子溶剂，选自二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈、甲苯、氯仿、丙酮、吡啶中的一种或多种；和/或，所述催化剂为有机碱，选自吡啶、三乙胺、二乙胺、乙二胺、DMAP、N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种。7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(d)中，所述式(4)化合物与甲磺酰氯MsCl、催化剂的摩尔比为1：(1～10)：(1～10)；和/或，所述缩合反应的温度为0～60℃。8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(e)中，所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈、DMSO中的一种或多种；和/或，所述碱选自氢氧...

【专利技术属性】
技术研发人员：仇文卫，肖洁心，王杰，
申请(专利权)人：华东师范大学，
类型：发明
国别省市：上海,31