一种布地奈德吸入气雾剂及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种布地奈德吸入气雾剂及其制备方法，气雾剂由由布地奈德0.0001～0.1％、助悬剂0.00001％～1％和抛射剂90％～99.99999％组成。本发明专利技术气雾剂的制备包括主药与助悬剂先混合均匀，然后加入抛射剂，搅拌混合均匀制成药液，罐装于耐压气雾剂铝罐中即可。本发明专利技术以四氟乙烷替代氟利昂作为抛射剂，制备的非CFC布地奈德吸入气雾剂，通过与原CFC产品比较，各项检测结果符合布地奈德吸入气雾剂新版质量标准，且部分项目优于原CFC产品，本发明专利技术方法简单，易于操作，适合规模化生产，有较大的应用价值。

A budesonide inhalation aerosol and its preparation method

The invention provides a budesonide inhalation aerosol and a preparation method thereof. The aerosol consists of budesonide 0.0001-0.1%, suspension aid 0.00001-1% and ejector 90-99.999%. The preparation of the aerosol comprises mixing the main drug and the suspension aid evenly, then adding the ejector, stirring and mixing evenly to make the liquid medicine, which can be filled in the pressure-resistant aerosol aluminum tank. The non-CFC Budesonide inhalation aerosol prepared by using tetrafluoroethane instead of Freon as the ejector of the invention meets the quality standard of the new edition of Budesonide inhalation aerosol by comparing with the original CFC product, and some items are superior to the original CFC product. The method of the invention is simple, easy to operate, suitable for large-scale production and has great application value.

【技术实现步骤摘要】
一种布地奈德吸入气雾剂及其制备方法
本专利技术涉及药物制剂，具体涉及一种吸入气雾剂，尤其涉及一种布地奈德气吸入雾剂及其制备方法。
技术介绍
吸入给药是指一种或一种以上的药物经特殊的给药装置，进入呼吸道深处的肺部，发挥局部或全身作用的给药方式。由于各种原因，近年来，呼吸系统疾病患者日趋增多，吸入给药被推荐为防治哮喘、慢性阻塞性肺疾病(chronicobstructivepulmonarydiseases，COPD)等呼吸道疾病的首选给药方式。但气雾剂中含有的抛射剂氟利昂(CFC)会破坏臭氧气层，不利于环境保护而逐渐被淘汰，在各国政府与医药企业的共同努力下，氢氟烷(hydrofluoroalkanes，HFA)获准用作气雾剂的抛射剂，目前普遍使用的环保型抛射剂为四氟乙烷和七氟丙烷，比如硫酸沙丁胺醇气雾剂、利多卡因气雾剂、利巴韦林气雾剂等。现有布地奈德吸入气雾剂属于混悬型气雾剂，仍以氟利昂作为抛射剂，布地奈德吸入气雾剂是治疗哮喘的常用药物，需要尽快研究其抛射剂的替代品。2015版的中国药典，对气雾剂要求全面升级，给布地奈德吸入气雾剂的质量标准制定提供指导，本申请人联合其他企业，全面提升布地奈德吸入气雾剂的质量标准并进行研究，向中国国家食药监局提出申请，中国国家食药监局于2018年颁布《布地奈德吸入气雾剂质量标准(标准号YBH05032018)》，即布地奈德吸入气雾剂新版质量标准。由于氢氟烷和氟利昂的性质完全不同，原来的助悬剂使用方法很难达到满意的助悬效果，不能满足布地奈德吸入气雾剂新版质量标准要求，因此，需要深入研究，制定合适的生产工艺，使抛射剂被替换后，生产的布地奈德吸入气雾剂能够符合新版质量标准要求，即满足广大患者需求，又减少对大气臭氧层的破坏，有利于环境保护。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计使用氢氟烷作为抛射剂，改进其它辅料，制备合格的布地奈德吸入气雾剂。本专利技术提供了一种布地奈德吸入气雾剂，本专利技术一种布地奈德吸入气雾剂由布地奈德0.0001～0.1％、助悬剂0.00001％～1％和抛射剂90％～99.99999％组成。本专利技术吸入气雾剂的所述助悬剂选自聚维酮、聚乙二醇或聚山梨酯80-聚乙二醇2000(1:1)中的一种或多种；优选聚维酮所述抛射剂选自氢氟烷，主要包括四氟乙烷或七氟丙烷；优选四氟乙烷本专利技术另一目的是提供一种布地奈德吸入气雾剂的制备方法，该方法包括以下步骤：(1)原料药预处理：主药布地奈德过200目筛后，与助悬剂加溶剂混合均匀，干燥处理，得布地奈德助悬剂混合物；(2)药液配制：将布地奈德助悬剂混合物置于气雾剂配料罐，加入抛射剂，搅拌混合均匀，得布地奈德气雾剂药液；(3)铝罐加阀封口：在气雾剂铝罐上加定量阀封口；(4)药液灌装：通过定量阀压入布地奈德气雾剂药液到铝罐中，即得布地奈德吸入气雾剂；(5)包装贮存：完成包装得到成品，贮存。本专利技术方法步骤(1)所述溶剂为水。所述溶剂的用量为布地奈德重量的10～100倍量。得到的混合液50℃真空(-0.01～-0.1bar)干燥15～30小时，检测水分小于1％后，再次过200目筛，得布地奈德气雾剂的助悬剂混合物。步骤(2)所述抛射剂的用量为布地奈德重量的100～1000倍量。步骤(3)所述铝罐加阀封口为将气雾剂阀门加盖至铝罐上，使用抓封机抽真空并抓封，封口真空度≤-90kPa、接触压力4bar。步骤(4)所述灌装药液重量8g每罐，药液灌装设备主压8.5～9.5bar，灌装压力8bar。每罐100揿，每揿含布地奈德200μg。在本专利技术的配方和制备方法中，通过本专利技术人的创新，克服了现有技术存在的缺陷，解决了在替换抛射剂过程中所遇到的技术问题，达到了意想不到的效果。(1)助悬剂的选择原CFC布地奈德吸入气雾剂属于混悬型气雾剂，以氟利昂(CFC)作为抛射剂，氟利昂破坏臭氧层，已被国际社会禁用。目前普遍使用的环保型抛射剂为氢氟烷，主要包括四氟乙烷和七氟丙烷，本专利技术优选四氟乙烷作为抛射剂。由于四氟乙烷和原CFC产品使用的氟利昂性质完全不同，布地奈德原料在四氟乙烷中混悬性能较差，若直接加入至抛射剂中，振摇后药物颗粒混悬时间较短，导致“递送剂量均一性”、“每揿主药含量”等检测项无法满足布地奈德吸入气雾剂新版质量标准要求，需使用助悬剂改善其混悬性能。当加入助悬剂后，药物颗粒的混悬性能有不同程度的改善。药用辅料中，有助悬作用的辅料众多，比较典型的有：无水乙醇、油酸、聚山梨酯80、卵磷脂、聚乙二醇、聚维酮等，但油酸在抛射剂四氟乙烷中不相容，两相分离，油酸浮于液体表面，瓶壁粘附较多；聚山梨酯80和卵磷脂在抛射剂四氟乙烷中现象也是如此，单独使用不适合作助悬剂；无水乙醇和聚乙二醇在抛射剂中溶解；聚维酮在抛射剂中分散均匀。本专利技术经过大量实验对比研究，发现加入助悬剂，比如聚乙二醇或聚维酮、聚山梨酯80和聚乙二醇联合、卵磷脂和聚维酮联合、聚山梨酯80和聚维酮联合、可以改善布地奈德在抛射剂中的混悬性能。(2)助悬剂的使用量助悬剂的使用量也需在合理范围内，使用量太低或太高都影响混悬效果，经多次对比研究，当布地奈德直接加入抛射剂中时，振摇后1秒即有较大絮凝团块出现，当加入助悬剂后，药物颗粒的混悬性能有不同程度的改善。比如当助悬剂在处方中含量为0.000001％时，振摇后药物颗粒在配方中沉降速度较快，在2～4秒即有较大絮凝团产生，混悬情况差。当助悬剂在配方中含量为0.00001％～1％或更高含量时，振摇后药物颗粒在处方中混悬时间加长，不会有絮凝团出现，混悬情况良好。(3)干燥温度和干燥时间的选择助悬剂首先在溶剂中溶解混匀，然后加入布地奈德混合均匀，干燥处理后得到布地奈德助悬剂混合物。干燥温度需要慎重考虑，高温对布地奈德原料有一定影响，较高的温度影响样品杂质水平，较低的温度影响干燥效率，真空干燥可大大提高干燥效率，最终设计干燥条件为40～70℃真空干燥。干燥时间经过考察，确定为15～30小时为宜。(4)搅拌速度的验证布地奈德吸入气雾剂药液配制罐是耐压密封容器，搅拌速度根据设备情况制定，速度的设定影响药液均匀性和效率，多个实施例中设定了不同搅拌速度，证明本专利技术中的搅拌参数，可以制备出含量均匀的药液，质量可控。替换抛射剂的产品符合中国国家食药监局于2018年颁布《布地奈德吸入气雾剂质量标准(标准号YBH05032018)》，即布地奈德吸入气雾剂新版质量标准要求，多项指标优于原CFC气雾剂。本专利技术优选四氟乙烷替代氟利昂作为抛射剂，由于四氟乙烷和原CFC产品使用的氟利昂性质完全不同，原来的助悬剂使用方法很难达到满意的助悬效果，不能满足布地奈德吸入气雾剂新版质量标准要求，需使用新的助悬剂改善其混悬性能。由于处方的改变，制备方法也要随之作出相应改变，因此，需要深入研究，制定合适的生产工艺，使抛射剂CFC被替换后，生产的布地奈德吸入气雾剂能够符合新版质量标准要求，既满足广大患者需求，又减少对大气臭氧层的破坏，有利于环境保护。本专利技术以四氟乙烷替代氟利昂作为抛射剂，制备的非CFC布地奈德吸入气雾剂，通过与原CFC产品比较，各项检测结果符合布地奈德吸入气雾剂新版质量标准，且部分项目优于原CFC产品，本专利技术方法简单，易于操作，适合规模化生产，有较大的应用价值。具体实施方式下面结本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种布地奈德吸入气雾剂，其特征在于，所述吸入气雾剂由布地奈德0.0001～0.1％、助悬剂0.00001％～1％和抛射剂90％～99.99999％组成。

【技术特征摘要】
1.一种布地奈德吸入气雾剂，其特征在于，所述吸入气雾剂由布地奈德0.0001～0.1％、助悬剂0.00001％～1％和抛射剂90％～99.99999％组成。2.根据权利要求1所述布地奈德吸入气雾剂，其特征在于，所述助悬剂选自聚维酮、聚乙二醇或聚山梨酯80-聚乙二醇2000，所述聚山梨酯80-聚乙二醇2000混合的体积比为1:1。3.根据权利要求2所述布地奈德吸入气雾剂，其特征在于，所述助悬剂为聚维酮。4.根据权利要求1所述布地奈德吸入气雾剂，其特征在于，所述抛射剂选自氢氟烷。5.根据权利要求4所述布地奈德吸入气雾剂，其特征在于，所述抛射剂选自四氟乙烷或七氟丙烷。6.根据权利要求5所述布地奈德吸入气雾剂，其特征在于，所述抛射剂为四氟乙烷。7.如权利要求1所述一种布地奈德吸入气雾剂的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：(1)原料药预处理：主药布地奈德过200目筛后，与助悬剂加溶剂混合均匀，干燥处理，得布地奈德助悬剂混合物；(2)药液配制：将布地奈德助悬剂混合物置于气雾剂配料罐，加入抛射剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：李丁，孙蓉，
申请(专利权)人：上海信谊百路达药业有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31