一种手性盐酸舍曲林的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种手性盐酸舍曲林的制备方法，其步骤为：将cis‑盐酸舍曲林与含D‑扁桃酸的碱金属盐的碱在溶剂中混合搅拌，除水后，滤除无机盐，将滤液降温析晶，固液分离；将D‑扁桃酸舍曲林粗品重结晶，固液分离；将精制D‑扁桃酸舍曲林在水和有机溶剂的混合溶剂中与无机碱反应，除水，析晶，固液分离；将滤液与氯化氢在有机溶剂中混合搅拌，成盐后固液分离，洗涤，干燥，即得。发明专利技术的制备方法采用D‑扁桃酸的碱金属盐作为拆分剂，cis‑(1S，4S)‑盐酸盐舍曲林的收率高，且完整工艺流程中可采用单一的有机溶剂，D‑扁桃酸的碱金属盐和溶剂的回收率高，能够循环使用，该制备方法操作简单，安全，环保，适于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种手性盐酸舍曲林的制备方法
本专利技术涉及医药合成领域，特别涉及一种手性盐酸舍曲林的制备方法。
技术介绍
舍曲林(Sertraline)，CAS号为：79617-96-2，化学名为(1S，4S)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-N-甲基-1-萘胺，是一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)。舍曲林及其异构体的结构式如下所示：其中，1S-cis-舍曲林和1R-cis-舍曲林形成的消旋体为cis-(±)-舍曲林(或称消旋的cis-舍曲林)；1S-trans-舍曲林和1R-trans-舍曲林形成的消旋体为trans-(±)-舍曲林(或称消旋的trans-舍曲林)。盐酸舍曲林是舍曲林的盐酸盐，CAS号为79559-97-0，是美国辉瑞公司在20世纪90年代初开发上市的抗精神抑郁剂，至今己在世界96个国家地区上市，目前在抗抑郁药物市场上仍然占据不可取代的位置。对于手性药物盐酸舍曲林的拆分主要通过化学拆分进行，通常采用D-扁桃酸来进行，例如CN1891681A、US20070054960A1、WO2005121074A3和CN103524354A等。目前，化学拆分法中，常在醇或醇-水溶剂中结晶获得D-扁桃酸舍曲林和cis-(1S，4S)-盐酸舍曲林，而在制备舍曲林游离碱时所采用的溶剂则为水-水不互溶溶剂，如水-甲苯、水-乙酸乙酯和水-二氯甲烷等，结晶溶剂和游离溶剂不一致，因此游离前需将物料烘干，并且游离时会产生大量废水，萃取操作繁琐，这些都严重影响了生产效率。其次，用强碱进行盐酸舍曲林或D-扁桃酸舍曲林的游离会使部分产品消旋，从而降低了产品收率及质量。再是扁桃酸舍曲林游离后，D-扁桃酸以碱金属盐形式溶解在水中，使扁桃酸回收工艺复杂，且收率不高(目前只有70％左右)。
技术实现思路
本专利技术所解决的技术问题在于克服现有的手性盐酸舍曲林拆分方法中溶剂切换导致的生产效率低，游离时舍曲林消旋，D-扁桃酸回收工艺繁琐且收率低(约70％)，用氯化氢醇溶液成盐时成本高且储存、使用不安全，用盐酸成盐又存在收率低等的缺陷，提供一种手性盐酸舍曲林的制备方法。本专利技术的制备方法中采用D-扁桃酸的碱金属盐作为拆分剂，cis-(1S，4S)-盐酸盐舍曲林的收率高，且完整工艺流程中可采用单一的有机溶剂，D-扁桃酸的碱金属盐和溶剂的回收率高，能够循环使用，该制备方法操作简单，安全，环保，适于工业化生产。本专利技术通过以下技术方案解决上述技术问题。本专利技术提供了一种手性盐酸舍曲林的制备方法，其包括下述步骤：(1)将cis-盐酸舍曲林与碱在溶剂中混合搅拌，除水后，于90-118℃下滤除无机盐，得滤液1；所述碱为D-扁桃酸的碱金属盐或混合碱，所述混合碱包括D-扁桃酸的碱金属盐和无机碱；所述无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾和碳酸氢钠中的一种或多种；(2)将所述滤液1降温析晶，固液分离，得到D-扁桃酸舍曲林粗品及滤液2；(3)将所述D-扁桃酸舍曲林粗品重结晶，固液分离，得到精制D-扁桃酸舍曲林及滤液3；(4)将精制D-扁桃酸舍曲林在水和有机溶剂的混合溶剂中与无机碱反应，除水，析晶，固液分离，得滤饼1及滤液4；所述无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾和碳酸氢钠中的一种或多种；(5)将滤液4与氯化氢在有机溶剂中混合搅拌，成盐后固液分离，洗涤，干燥，即得cis-(1S，4S)-盐酸舍曲林。步骤(1)中，所述cis-盐酸舍曲林是指包含cis-(1S，4S)-盐酸舍曲林和cis-(1R，4R)-盐酸舍曲林的混合物，按本领域常识，其中还可以含有trans-(1S，4R)-盐酸舍曲林和trans-(1R，4S)-盐酸舍曲林。所述cis-盐酸舍曲林的纯度没有特别要求，一般在92％以上。本专利技术中，所述cis-盐酸舍曲林中，cis-(1S，4S)-盐酸舍曲林与cis-(1R，4R)-盐酸舍曲林的摩尔比较佳地在0.8以上，以确保拆分出的D-扁桃酸舍曲林的对映异构体低于10％。步骤(1)中，按本领域常识，所述碱的用量通常为相对于所述cis-盐酸舍曲林用量的1.0当量以上。所述D-扁桃酸的碱金属盐可为任意D-扁桃酸的碱金属盐中的一种或多种，较佳地为D-扁桃酸钠盐和/或D-扁桃酸钾盐。所述D-扁桃酸的碱金属盐的用量较佳地为相对于所述cis-盐酸舍曲林摩尔量的0.47当量以上，例如为0.5-1.0当量；在D-扁桃酸的碱金属盐的用量小于1.0当量的情况下，所述碱为混合碱。步骤(1)中，所述无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾和碳酸氢钠中的一种或多种，较佳地为碳酸氢钾和/或碳酸氢钠。本专利技术人经研究发现，采用强碱，例如氢氧化钠等进行盐酸舍曲林或D-扁桃酸舍曲林的游离，会使部分产品消旋，从而降低了产品收率及质量；而所述无机碱的存在不仅能够降低D-扁桃酸的碱金属盐的用量，还能够降低固液分离操作(例如离心过滤)的温度，从而利于环保且能降低溶剂单耗，同时还能使后续制得的精制D-扁桃酸舍曲林不经干燥处理即可用于步骤(4)的反应，也可以使步骤(4)的滤饼1，以及滤液2和滤液3中的D-扁桃酸方便地进行回收套用。所述无机碱的用量较佳地为相对于所述cis-盐酸舍曲林摩尔量的0.53当量以下。在本专利技术的一些优选实施方式中，所述碱为混合碱，所述混合碱中，D-扁桃酸的碱金属盐和所述无机碱的摩尔比较佳地为(1-0.47):(0-0.53)，但不取0值，更佳地为(0.6-0.7):(0.4-0.3)。步骤(1)中，所述溶剂为本领常规使用的溶剂，一般为有机溶剂，或者水和有机溶剂的混合物。所述有机溶剂较佳地为C2以上的醇类溶剂，更佳地为乙醇、异丙醇和正丁醇中的一种或多种。按本领域常识，所述溶剂的用量以至少使生成的D-扁桃酸舍曲林完全溶解为准，一般是其用量的4-6倍。步骤(1)中，所述混合搅拌的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。所述混合搅拌的时间较佳地为1小时以上，更佳地为1-2小时。所述混合搅拌的温度较佳地为0-120℃，更佳地为60-95℃。步骤(1)中，所述除水的方法和条件可为本领域常规的方法和条件，一般为蒸馏除水。步骤(1)中，按本领域常识，所述无机盐一般是由cis-盐酸舍曲林与混合碱经反应形成，以及由cis-盐酸舍曲林原料中带来的；cis-盐酸舍曲林原料中通常会含有少量氯化钾。所述滤除的温度较佳地为115-118℃。步骤(2)中，所述降温析晶的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。本专利技术中，所述降温的目标温度较佳地为14-51℃，更佳地为18-45℃。步骤(3)中，所述重结晶的方法和条件可为本领域常规的方法和条件，一般将溶质在溶剂中重新溶解再进行析晶即可。本专利技术中，所述重结晶优选按下述方式进行：将所述D-扁桃酸舍曲林粗品和有机溶剂混合，升温溶解后，降温至0-15℃，析出晶体，即可。步骤(4)中，所述有机溶剂较佳地为C2以上的醇类溶剂，更佳地为乙醇、异丙醇和正丁醇中的一种或多种。所述混合溶剂中，水和有机溶剂的用量可按本领域常识进行选择，水的用量较大则反应速度较快，但后续除水时间也相应增加。步骤(4)中，所述无机碱较佳地为碳酸氢钾和/或碳酸氢钠。所述无机碱的用量可按本领域常识进行选择，通常以使cis-(1S，4S)-舍曲林完全游离为准。步骤(4)中，所述反应的方法和条件均为本领域常规的方法和条件。所述本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种手性盐酸舍曲林的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：(1)将cis‑盐酸舍曲林与碱在溶剂中混合搅拌，除水后，于90‑118℃下滤除无机盐，得滤液1；所述碱为D‑扁桃酸的碱金属盐或混合碱，所述混合碱包括D‑扁桃酸的碱金属盐和无机碱；所述无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾和碳酸氢钠中的一种或多种；(2)将所述滤液1降温析晶，固液分离，得到D‑扁桃酸舍曲林粗品及滤液2；(3)将所述D‑扁桃酸舍曲林粗品重结晶，固液分离，得到精制D‑扁桃酸舍曲林及滤液3；(4)将精制D‑扁桃酸舍曲林在水和有机溶剂的混合溶剂中与无机碱反应，除水，析晶，固液分离，得滤饼1及滤液4；所述无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾和碳酸氢钠中的一种或多种；(5)将滤液4与氯化氢在有机溶剂中混合搅拌，成盐后固液分离，洗涤，干燥，即得cis‑(1S，4S)‑盐酸舍曲林。

【技术特征摘要】
1.一种手性盐酸舍曲林的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：(1)将cis-盐酸舍曲林与碱在溶剂中混合搅拌，除水后，于90-118℃下滤除无机盐，得滤液1；所述碱为D-扁桃酸的碱金属盐或混合碱，所述混合碱包括D-扁桃酸的碱金属盐和无机碱；所述无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾和碳酸氢钠中的一种或多种；(2)将所述滤液1降温析晶，固液分离，得到D-扁桃酸舍曲林粗品及滤液2；(3)将所述D-扁桃酸舍曲林粗品重结晶，固液分离，得到精制D-扁桃酸舍曲林及滤液3；(4)将精制D-扁桃酸舍曲林在水和有机溶剂的混合溶剂中与无机碱反应，除水，析晶，固液分离，得滤饼1及滤液4；所述无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾和碳酸氢钠中的一种或多种；(5)将滤液4与氯化氢在有机溶剂中混合搅拌，成盐后固液分离，洗涤，干燥，即得cis-(1S，4S)-盐酸舍曲林。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述D-扁桃酸的碱金属盐为D-扁桃酸钠盐和/或D-扁桃酸钾盐；和/或，所述D-扁桃酸的碱金属盐的用量为相对于所述cis-盐酸舍曲林摩尔量的0.47当量以上。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述无机碱为碳酸氢钾和/或碳酸氢钠；和/或，所述无机碱的用量为相对于所述cis-盐酸舍曲林摩尔量的0.53当量以下。4.如权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述碱为混合碱，所述D-扁桃酸的碱金属盐和所述无机碱的摩尔比为(0.6-0.7):(0.4-0.3)；和/或，步骤(1)中，所述混合碱是由下述方法获得：将无机碱、所述滤液2和所述滤液3混合，反应后除水，降温析晶，固液分离，得到滤饼2，将所述滤饼1和滤饼2混合，干燥后，即得。5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述溶剂为有机溶剂，或者水和有机溶...

【专利技术属性】
技术研发人员：汪平中，范锦敏，顾晋文，蒋伟，吴然，
申请(专利权)人：上虞京新药业有限公司，上海京新生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33