用于裂解酰胺键的方法技术

a)提供包含酰胺基团的分子；b)使包含酰胺基团的分子与羟胺盐反应以裂解酰胺基团的酰胺键。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于裂解酰胺键的方法本专利技术的
本专利技术涉及用于裂解包含酰胺基团的有机分子中的酰胺键的方法。此类方法在多种有机合成应用中找到用途，例如用于脱乙酰化(deacetylation)。专利技术背景经由皂化或水解来裂解酰胺键的传统方法是严苛的过程，需要强碱性条件(即浓NaOH或类似物)或强酸性条件(即浓HCl或类似物)在升高的温度持续长的时间段。由于所需的严苛条件，这些方法具有关于保护基团和在反应期间保留手性中心的主要化学相容性问题。其中在更近期提出的方法是肼解。肼允许酰胺键在几乎无水的条件下裂解。肼由于α效应，是一种强有力的亲核试剂，并且相比于NaOH，肼的降低的碱度允许酰胺键在其他保护基团的存在下裂解，并保留某些手性中心。这最近在来自Ohshima等人的两篇高知名度的出版物中被强调(Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,8564-8567和Chem.Commun.,2014,50,12623-12625)。在这两篇通讯中，Ohshima分别使用乙二胺和肼在铵盐的存在下，在微波辐照下来裂解酰胺键，同时保持其他敏感性保护基团和手性中心。尽管鉴于Ohshima等人的最近发现，在本领域中对于允许裂解酰胺键同时保留保护基团和手性中心的改进方法仍然存在需求。专利技术概述本专利技术的目的是提供用于裂解酰胺键的方法，所述方法可以减轻现有技术中的问题中的至少某些。本专利技术的目的是提供用于裂解酰胺键的方法，所述方法允许裂解酰胺键，同时保留保护基团和/或手性中心。本专利技术的另外的目的是提供用于裂解酰胺键的方法，所述方法不需要在高温、强碱性条件(即浓NaOH或类似物)或强酸性条件(即浓HCI或类似物)持续长时间段。根据本文阐明的方面，提供了用于裂解酰胺键的方法，所述方法包括：a)提供包含酰胺基团的分子；b)使包含酰胺基团的分子与羟胺(NH2OH)或其盐反应以裂解酰胺基团的酰胺键。该方法优选地涉及羟胺盐的使用。本专利技术人已经令人惊讶地发现，当使用羟胺盐替代羟胺本身时，可以以明显较低的试剂的摩尔浓度和/或较低的pH实现相同的或甚至更高的反应速率。这意味着羟胺盐允许酰胺键在比羟胺本身较不苛刻的反应条件下裂解，这导致在包含酰胺基团的化合物中的降解或不希望的副反应的较小的风险。在实践中，这允许裂解不同类型的酰胺键，包括通常难以裂解的酰胺中的酰胺键，例如仲酰胺基团中的酰胺键。其还允许裂解在各种“敏感”基质(substrate)中的酰胺基团，即包含在更苛刻的反应条件下将容易被裂解的其他键的基质。实例包括包含pH敏感保护基团(pHsensitiveprotectinggroup)或pH敏感手性中心(pHsensitivechiralcenter)的基质。如本文提到的“酰胺基团”是具有官能团RnE(O)xNR′2(其中R和R′指的是H或有机基团)的化合物。最常见的是羧酰胺类(carboxamides)(有机酰胺)(n＝1，E＝C，x＝1)，但其他重要类型的酰胺是已知的，包括磷酰胺类(n＝2，E＝P，x＝1和许多相关的式)和磺酰胺类(E＝S，x＝2)(IUPAC，CompendiumofChemicalTerminology，第二版(“金皮书(GoldBook)”)(1997))。术语酰胺指的是化合物的类别和那些化合物中的官能团RnE(O)xNR′2两者。酰胺基团中的氮原子和E之间的键在本文中被称为“酰胺键”。酰胺不应与酰亚胺混淆，酰亚胺包含两个连接到相同氮原子上的酰基基团，并且相对容易裂解。因此，在某些实施方案中，“酰胺基团”是羧酰胺基团、磺酰胺基团或磷酰胺基团。已经发现本专利技术的方法特别地可用于裂解通常较难以裂解的酰胺，例如羧酰胺类或磺酰胺类。因此，在某些实施方案中，“酰胺基团”是羧酰胺基团或磺酰胺基团。在优选的实施方案中，“酰胺基团”是羧酰胺基团。羧酰胺类衍生自羧酸和胺。本专利技术基于本专利技术的认识，即羟胺(NH2OH)且特别是其盐可以被有利地用于在温和的反应条件下裂解包含酰胺基团的分子中的酰胺键。这允许裂解酰胺键，同时避免不期望的分子降解并保留保护基团和/或手性中心。反应通常通过反应方案I来图示。反应方案I例如，多糖并且特别是糖胺聚糖，例如透明质酸、软骨素和硫酸软骨素通常倾向于主链在严苛的反应条件(例如非常高或低的pH或高温)下降解。因此，本专利技术的方法特别地可用于裂解此类多糖中的酰胺键。本专利技术的方法例如可用于获得至少部分脱乙酰化的糖胺聚糖，其中起始材料的很大部分的分子量被保留。已经发现使用羟胺或其盐用于脱乙酰化允许在温和的条件下N-脱乙酰化，这导致透明质酸的聚合物主链的仅少量降解。因此，使用羟胺或其盐用于脱乙酰化允许产生具有保留的高分子量的脱乙酰化的透明质酸。这与先前已知的方法例如使用肼或NaOH作为脱乙酰化剂的脱乙酰化形成对比，在先前已知的方法中，高度的脱乙酰化已经不可避免地伴随有聚合物主链的严重降解。本专利技术的方法可用于裂解伯酰胺基团、仲酰胺基团和叔酰胺基团中的酰胺键。伯酰胺指的是其中酰胺氮被结合至一个碳原子的酰胺。仲酰胺指的是其中酰胺氮被结合至两个碳原子的酰胺。叔酰胺指的是其中酰胺氮被结合至三个碳原子的酰胺。该方法特别有利于裂解较受阻的酰胺即仲酰胺基团和叔酰胺基团中的酰胺键，因为此类键通常更难以使用常规的方法裂解。因此，根据实施方案，酰胺基团是伯酰胺基团、仲酰胺基团或叔酰胺基团，优选地是仲酰胺基团。本专利技术的方法还可以特别地可用于包含酰基基团或乙酰基基团的分子的脱酰基化，特别是脱乙酰化。因此，根据实施方案，酰胺基团是N-酰基酰胺基团，优选地是N-乙酰基酰胺基团。根据实施方案，包含酰胺基团的分子还包含pH敏感手性中心。包含酰胺基团并还包含pH敏感手性中心的分子的实例包括但不限于某些寡糖、多糖和氨基酸。如通过所附实施例证明的，使用羟胺或其盐裂解分子中的酰胺键还可以在不裂解分子中存在的常见保护基团(commonprotectinggroup)的情况下来实现。根据实施方案，包含酰胺基团的分子还包含pH敏感保护基团。对于“pH敏感保护基团”，我们意指在高或低pH条件下被裂解掉的保护基团。对于在此上下文中的高pH，我们通常意指12或更高的pH(例如浓NaOH或类似物)。对于在此上下文中的低pH，我们通常意指2或更低的pH(例如浓HCl或类似物)。pH敏感保护基团的实例包括但不限于Boc(叔丁氧羰基)、Fmoc(9-芴甲氧羰基)、Cbz(苄氧羰基)、i-PrCO、t-BuCO和Tr(三苯基甲基)。根据某些实施方案，包含酰胺基团的分子是包含乙酰基基团的生物聚合物。根据某些实施方案，包含乙酰基基团的生物聚合物是糖胺聚糖。根据某些实施方案，包含乙酰基基团的生物聚合物选自由以下组成的组：硫酸化的或非硫酸化的糖胺聚糖例如透明质酸、软骨素、硫酸软骨素、硫酸乙酰肝素、细菌肝素前体(heparosan)、肝素、硫酸皮肤素(dermatansulphate)和硫酸角质素，优选地透明质酸、软骨素和硫酸软骨素，及其混合物。根据某些实施方案，包含乙酰基基团的生物聚合物是透明质酸。在某些实施方案中，生物聚合物是透明质酸凝胶。在某些实施方案中，生物聚合物是由1,4-丁二醇二缩水甘油醚(1,4-butanedioldiglycidylether)(BDDE)交联的透明质酸凝胶本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于裂解酰胺键的方法，包括：a)提供包含酰胺基团的分子；b)使所述包含酰胺基团的分子与羟胺盐反应以裂解所述酰胺基团的酰胺键。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.05.31 EP 16172225.1;2016.05.31 EP 16172241.8;1.一种用于裂解酰胺键的方法，包括：a)提供包含酰胺基团的分子；b)使所述包含酰胺基团的分子与羟胺盐反应以裂解所述酰胺基团的酰胺键。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法还包括：c)回收由步骤b)的反应形成的产物。3.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述酰胺基团是伯酰胺基团、仲酰胺基团或叔酰胺基团，优选地是仲酰胺基团。4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述酰胺基团是N-酰基酰胺基团，优选地是N-乙酰基酰胺基团。5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述包含酰胺基团的分子还包含pH敏感手性中心。6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述包含酰胺基团的分子还包含pH敏感保护基团。7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤b)包括在100℃或更低的温度，使所述包含酰胺基团的分子与所述羟胺盐反应。8.根据权利要求7所述的方法，其中b)包括在10℃-90℃、优选地20℃-80℃、优选地30℃-70℃、优选地30℃-50℃的范围内的温度使所述包含酰胺基团的分子与所述羟胺盐反应。9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤b)包括使所述包含酰胺基团的分子与所述羟胺盐反应持续2小时-200小时。10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤b)包括使所述包含酰胺基团的分子与所述羟胺盐反应持续2小时-150小时、优选地5小时-150小时、优选地5小时-100小时。11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述羟胺盐是由羟胺和选自由以下组成的组的酸形成的盐：无机酸和有机酸或其混合物。12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述羟胺盐是由羟胺和选自由以下组成的组的酸形成的盐：盐酸、氢碘酸、氢溴酸、乙酸、丙酸、新戊酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、乳酸、苯甲酸和卤代羧酸，例如三氟乙酸(TFA)和三氯乙酸或其混合物。13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述羟胺盐是由羟胺和选自由以下组成的组...

【专利技术属性】
技术研发人员：克雷格·史蒂文·哈里斯，劳拉·菁菁，
申请(专利权)人：高德美股份公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH