作为URAT1抑制剂的噻吩类衍生物制造技术

本发明专利技术涉及作为URAT1抑制剂的噻吩类衍生物。具体而言，本发明专利技术涉及一种通式(I)所示噻吩类衍生物及其可药用盐，及其制备方法以及它们作为URAT1抑制剂，特别是作为尿酸水平异常相关的病症的治疗剂的用途。

【技术实现步骤摘要】
作为URAT1抑制剂的噻吩类衍生物
本专利技术涉及一种噻吩类衍生物及可药用盐，其制备方法以及它们作为URAT1抑制剂，特别是作为尿酸水平异常相关的病症的用途。
技术介绍
尿酸为黄嘌呤氧化的代谢产物，由于尿酸主要通过肾脏和肠道排出体外，肾脏是尿酸的主要排泄途径，尿酸代谢水平异常可引起多种疾病，如痛风、痛风性关节炎、高血压、心血管疾病，冠心病、高尿酸血症等，其中90％的高尿酸血症是因为尿酸排泄减少所致。随着人们生活水平的提高，高尿酸血症和痛风的患病率明显增加。痛风是由单钠尿酸盐(MSU)沉积所致的晶体相关性关节病[1]，与嘌呤代谢紊乱和(或)尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关，主要包括急性发作性关节炎、痛风石形成、痛风石性慢性关节炎、尿酸盐肾病和尿酸性尿路结石，重者可出现关节残疾和肾功能不全，典型症状为急性特征性关节炎和慢性痛风石疾病。研究表明，痛风发病率在腹型肥胖、高脂血症、高血压、2型糖尿病及心血管病患者当中大幅升高，痛风发作与上述疾病发生密切正相关。痛风最重要的生化基础是高尿酸血症。正常成人每日约产生尿酸750mg，其中80％为内源性，20％为外源性尿酸，这些尿酸进入尿酸代谢池(约为1200mg)，每日代谢池中的尿酸约60％进行代谢，其中1/3约200mg经肠道分解代谢，2/3约400mg经肾脏排泄，从而可维持体内尿酸水平的稳定，其中任何环节出现问题，导致代谢不畅，均可引起高尿酸血症。URAT1(uratetransporter1)也称OAT4L(organicaniontransporter4-like)或尿酸盐阴离子交换器(urateanionexchanger1)。URAT1抑制剂可以抑制肾脏中URAT1，而通过尿液的途径来排出血液中的尿酸，URAT1将是今后开发治疗痛风和高尿酸血症药物的新靶点。目前的常用治疗药物主要有降低尿酸生成的黄嘌呤氧化酶抑制剂(如别嘌呤醇、非布索坦等)、促进尿酸排泄的促尿酸排泄药(如丙磺酸、非诺贝特(非适应症用药)、氯沙坦(非适应症用药)、苯溴马隆等)。URAT1作为新靶点，已有多个治疗高尿酸血症和痛风的化合物处于临床试验和上市阶段，其中Lesinurad于2015年12月份被FDA批准用于血中高水平尿酸(高尿酸血症)与痛风关联的治疗，其他在研药物情况如下：我国高尿酸血症患者目前有1.2亿人，痛风患者不少于1700万人，痛风发病率急速增长，市场需求巨大。全球目前主要有7款专用于抗痛风治疗的药物获批上市，已上市药物在疗效或安全性方面均存在瑕疵。痛风病人急需安全、有效的药物改善痛风症状和降低复发可能，全球范围内在研抗痛风治疗方式不多，已上市药物、在研药物较少，部分在研药物存在成药性缺陷，因此我们希望能研发出高效低毒的新的URAT1抑制剂。本专利技术将提供一种新型结构的URAT1抑制剂，并发现具有此类结构的化合物具有良好的活性，可用于制备治疗高尿酸血症和痛风的药物。
技术实现思路
本专利技术的提供了一种通式(I)所示的化合物及其可药用盐：其中：R1及R2为CH3；或R1及R2与其所连接的的碳原子一起形成环烷基；所述环烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、氧代基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；W1选自N或CRaW2选自N或CRb，W3选自N或CRcRa、Rb或Rc各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基M选自氢原子或烷基；R3或R4各自独立地选自氢原子、烷基、卤素、氰基、卤代烃或羟烷基；在本专利技术一个优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物及其可药用盐，其中Ra及Rb所形成的玩烷基选自C3-6环烷基，优选环丙基、环丁基或环戊基，更优选为环丁基。在本专利技术一个优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物及其可药用盐，其中Rc选自氢原子、卤素、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的取代基所取代；。在本专利技术又一优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物及其可药用盐，其中W2为CH。在本专利技术又一优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物及其可药用盐其中M为氢原子在本专利技术又一优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物及其可药用盐其中M为烷基在本专利技术又一优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物及其可药用盐其中R3为氢原子在本专利技术又一优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物及其可药用盐其为通式(II)所示的化合物及其可药用盐：其中：R3、R4、Rc、W1定义如权利要求1中所定义。在本专利技术又一优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物及其可药用盐其为通式(III)所示的化合物及其可药用盐：其中：R3、R4、Rc、W1定义如权利要求1中所定义在本专利技术又一优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物及其可药用盐其为通式(IV)所示的化合物及其可药用盐：其中：R3、R4、Rc、W1定义如权利要求1中所定义在本专利技术又一优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物及其可药用盐其为通式(IV)所示的化合物及其可药用盐：其中：R3、R4、Rc、W1定义如权利要求1中所定义本专利技术典型的化合物包括。但不限于：及其可药用盐。本专利技术还提供一种制备通式(I)所示的化合物及其可药用盐的方法，该方法包括：通式(I-A)化合物与通式(I-B)化合物在催化剂作用下进行偶合反应，任选进一步在碱性条件下进行水解反应得到通式(I)化合物；其中Y为硼酸或硼酸酯；X为卤素；催化剂为金属钯络合物；W1～3，R1～4、M的定义如权利要求1中所述。本专利技术进一步涉及通式(I)所示的化合物及其可药用盐在制备抑制URAT1的药物中的用途，特别是用于治疗或预防尿酸水平异常相关的病症的用途，其中所述病症选自痛风、复发性痛风发作、痛风性关节炎、高尿酸血症、高血压、心血管疾病、冠心病、肾病、肾结石、肾衰竭、关节炎等，优选为痛风或高尿酸血症。专利技术详述若无特殊说明，下列用在说明说和权利要求书中的术语具有下述含义。“烷基”指饱和的脂肪烃集团，包括1至20个碳原子的直链和支链集团。优选含有1至10个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基，最优选含有1至4个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1,-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2,-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种通式(I)所示的化合物及其可药用盐：

【技术特征摘要】
1.一种通式(I)所示的化合物及其可药用盐：其中：R1及R2为CH3；或R1及R2与其所连接的的碳原子一起形成C3-6环烷基，所述C3-6环烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、氧代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基的取代基所取代；W1选自N或CRa，Ra为氰基，卤素，环丙基–C1-6烷基W2为CRb，Rb为氢原子或-C1-6烷基；W3选自N或CRc，Rc为氢原子、卤素、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基，其中所述的C1-6烷基或C6-10芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、C1-6烷基的取代基所取代；M选自氢原子或C1-6烷基；R3选自氢原子、C1-6烷基、卤素；R4选自氢原子、C1-6烷基、卤素。2.如权利要求1所述的通式(I)所示的化合物及其可药用盐，其中Ra及Rb所形成的的环烷基选自环丙基、环丁基或环戊基。3.如权利要求1所述的通式(I)所示的化合物及其可药用盐，其中R3为氢原子。4.如权利要求1所述的通式(I)所示的化合物及其可药用盐，其为通式(II)所示的化合物及其可药用盐：其中：R3、R4、Rc、W1定义如权利要求1中所定义。5.如权利要求1所述的通式...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘玉先，李洁，丁杰，冯发江，
申请(专利权)人：江苏艾立康药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32