含硫共轭寡聚噻吩化合物、制备方法及其抗微生物应用技术

本发明专利技术公开了含硫共轭寡聚噻吩化合物，所述化合物的结构式如(I)所示：

Sulfur containing conjugated oligothiophene compounds, preparation methods and their antimicrobial applications

The invention discloses sulfur conjugated oligothiophene compounds, and the structure of the compounds is shown in (I):

【技术实现步骤摘要】
含硫共轭寡聚噻吩化合物、制备方法及其抗微生物应用
本专利技术涉及硫共轭噻吩化合物制备
，具体涉及一种含硫共轭寡聚噻吩化合物、制备方法及其抗微生物应用。
技术介绍
寡聚噻吩类化合物(英文简称“OTT”)是一类具有多个噻吩并以邻位C-C单键互相连接的高共轭程度的寡聚化合物，通常具有三个或以上的噻吩共轭结构。由于其共轭程度较高，其光学性能独特，是使用最为频繁的共轭材料，特别是在有机电子设备和分子电子学中应用广泛。因此，寡聚噻吩分子结构的修饰也是研究最为活跃的领域之一，其结构修饰包括共轭体系的延长，从线性材料衍生至二维结构，以及其他类型的新颖拓扑结构。一方面，噻吩结构的多样化修饰得益于噻吩化学的成熟，其核心结构的修饰方法繁多，另一方面，也是最重要的方面在于贵金属特别是钯催化偶联形成π-共轭体系的理想模块。共轭噻吩的研究驱动力在于其优异的电子学特性和杰出的物理化学特性。通常情况下，噻吩类共轭化合物在多个价态都很稳定，同时，其表征手段也多种多样。噻吩中的硫原子高度激化，对共轭体系起到很好的稳定作用，同时又赋予寡聚噻吩体系电子流动性。除此之外，噻吩类寡聚物也容易发生超分子自组装，且可以在固体表面进行组装，因此，非常便于制备固体表面的单分子层噻吩薄膜(SAMs)。由于寡聚噻吩独特的电子学，光学，及其氧化还原特性，寡聚噻吩类化合物引起极大的研究兴趣，是有机和分子电子学的关键材料之一，在有机发光二极管，化学传感器和生物传感器中应用广泛(HandbookoffOligo-andPolythiophenes；Fichou,D.,Ed.；WileyVCH:Weinheim,1999；MetalCatalyzedCross-CouplingReactions；Diedrich,F.,Stang,P.J.,Eds.；Wiley-VCH:Weinheim,1998and2006；ElectronicMaterials:TheOligomerApproach；Mullen,K.,Wegner,G.,Eds.；Wiley-VCH:Weinheim,1998)。在自组装领域，Advincula等人合成了一种水溶性的寡聚噻吩，其结构特点在于分子骨架含有6个噻吩环，骨架两端对称地修饰了链长为6个碳的末端季胺盐，其对应阴离子为溴，通过吸收光谱，荧光光谱和AFM研究发现，该分子在THF/水体系中能产生自组装。然而，Advincula等人并未进一步研究其生物活性或对微生物毒性(Locklin；Youk,etal.,Langmuir2002,18,877–883；Xia,Locklin,etal.,Langmuir2002,18,955–957)。在光动力抗菌领域，陕西师范大学的唐艳丽教授组完成了一项开创性研究，该团队合成三聚噻吩乙炔季胺盐，该分子由2-碘噻吩为起始原料，通过6步反应合成得到目标分子。通过吸收光谱可以看到，该分子在可见光范围有较强吸收，预示该分子可以吸收可见光并进一步被激发产生单线态氧，从而产生生物毒性。后续研究发现三聚噻吩乙炔季胺盐在光照下对金黄葡萄球菌能达到60ng/ml杀死99.9的细菌的能力，即使在暗处，该化合物也表现出优异的抗菌效果。由此可见，三聚噻吩乙炔季胺盐在光激发的条件下，能产生活性自由基，单线态氧等活性强氧化性物种，并对细菌等微生物产生毒性。值得指出的是该分子的细胞毒性却不大(唐艳丽，赵琦，中国专利，CN105001193B；Zhao,Tang,etal.,ACSAppliedMaterialsandInterfaces2016,8,1019-1024)。光动力抗菌领域，美国新墨西哥大学的Whitten组，佛罗里达大学的Schanze组，中国工程物理研究院周志军组则对寡聚苯乙炔(OPE)类化合物做了较为深入的研究。通过对OPE表明，紫外光照条件下均能对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌产生细胞毒性。研究也发现，未经中间苯环修饰的末端季胺盐EO-OPE比OPE水溶性虽然差一些，但是细胞毒性却更强。另外，所有OPE对革兰氏阳性菌毒性大至少一个数量级。进一步的暗毒性机理研究发现，EO-OPE分子对细胞的形态破坏很大，而M-OPE在相应浓度条件下则并未造成细胞的破损，相应细胞暗毒性较低。最近，周志军等人发现，中性OPE分子表现出远超正电OPE的细胞毒性，甚至可见光照条件下就能产生直接的细胞毒性。机理研究认为，中性OPE具有更好的细胞内化能力，因此，单线态氧等活性氧自由基可以更为直接造成细胞毒性。而细胞的内化能力与OPE的电性关系密切，较多的静电荷虽然提高了其溶解性，却降低了细胞内化能力，因而，大大降低其细胞毒性能力(Zhou,Corbitt,etal.,J.Phy.Chem.Lett.,2010,1,3207-3212；Tang,Corbitt,etal.,Langmuir,2011,27(8),4956-4962；Wang,Tang,etal.,Langmuir,2010,26(15),12509-12514；Dimitri,Ji,etal.,Langmuir,2012,28(31),11286-11290；Wang,Zhou,etal.,ACSAppliedMaterialsandInterfaces,2017,9,7964-7971；周志军，王静等，中国专利，CN104151174B；周志军，王静等，中国专利，CN104140372B)。然而，上述三聚噻吩乙炔季胺盐合成过程需要用到钯催化剂，十分昂贵，设计的分子经济性较差，且合成控制条件严格，合成难度非常大，产率相对较低，不适于工业化应用。综上所述，现有的光动力抗菌化合物存在以下不足：(1)，现有的光动力抗菌化合物抗菌效果较差，主要表现在一方面：应用光源广谱性较差，每种化合物均只能对特定的菌种产生毒性作用，如某种化合物只对革兰氏阴性菌或革兰氏阳性菌起作用，无法同时起到抗革兰氏阴性菌和阳性菌的作用；另一方面，相同条件下，达到设定的光动力抗菌效果，需要含抗菌化合物的浓度较高，成本增加；(2)，由于工业化应用需要足够简单的合成步骤、成本低及产率高的要求，而现有的光动力抗菌化合物制备过程中需要用到昂贵的催化剂，耗材多，成本高，难度大，合成步骤多，不适于工业化生产应用。(3)，此外，由于现有的光动力抗菌化合物大多需要用到紫外光作为光源，对人体有一定伤害，对于光源的选择受到一定限制。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是：现有的光动力抗菌化合物生产成本高，且使用光源波长短，不利于工业化应用，本专利技术提供了解决上述问题的含硫共轭寡聚噻吩化合物、制备方法及其抗微生物应用。本专利技术通过下述技术方案实现：含硫共轭寡聚噻吩化合物，所述化合物的结构式如(I)所示：其中，A为脂肪胺类基团，通式为A＝-(CH2)mN(R)n(CH3)q，R＝-CH3或-CH2CH3，m＝2～6，n＝2，q＝0或1。优选地，所述化合物结构式中，q＝0时，化合物命名为OTTS-1，所述制备OTTS-1的反应式如(II)所示：X的通式为X＝-(CH2)mN(R)n(CH3)q，R＝-CH3或-CH2CH3，m＝2～6，n＝2，q＝0；以化合物PT为原料通过脱氢和取代反应制备获得OTTS-1。优选地，所述OTTS-1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.含硫共轭寡聚噻吩化合物，其特征在于，所述化合物的结构式如(I)所示：

【技术特征摘要】
1.含硫共轭寡聚噻吩化合物，其特征在于，所述化合物的结构式如(I)所示：其中，A为脂肪胺类基团，通式为A＝-(CH2)mN(R)n(CH3)q，R＝-CH3或-CH2CH3，m＝2～6，n＝2，q＝0或1。2.根据权利要求1所述的含硫共轭寡聚噻吩化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物结构式中，q＝0时，化合物命名为OTTS-1，所述制备OTTS-1的反应式如(II)所示：X的通式为X＝-(CH2)mN(R)n(CH3)q，R＝-CH3或-CH2CH3，m＝2～6，n＝2，q＝0；以化合物PT为原料通过脱氢和取代反应制备获得OTTS-1。3.根据权利要求2所述的含硫共轭寡聚噻吩化合物的制备方法，其特征在于，所述OTTS-1的制备方法具体为：Step1，称取化合物PT加入到反应瓶中，再加入硫单质和二氯甲烷，惰性气体鼓泡后，在-20℃条件下，在惰性气体保护并且避光条件下加入正丁基锂进行反应；Step2，反应后再加入单质硫和硫醇胺，在-20℃～60℃条件下持续反应；Step3，淬灭反应，反应液用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除掉干燥剂，溶液相减压下除掉溶剂，过硅胶柱纯化获得淡黄色固体或油状液体OTTS-1。4.根据权利要求3所述的含硫共轭寡聚噻吩化合物的制备方法，其特征在于，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：周志军，
申请(专利权)人：成都天合君汇生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51