一种共轭二炔二醇类化合物及其用途制造技术

本发明专利技术属于药物化学技术领域，具体涉及一种共轭二炔二醇类化合物及其用途。本发明专利技术的目的在于提供对神经细胞具有保护作用的共轭二炔二醇类化合物，该类化合物对皮质酮损伤的PC12细胞起到保护作用。本发明专利技术共轭二炔二醇类化合物，具有如下的结构通式：其中R1代表‑(CH2)n‑，n＝2‑8；‑CH＝CH‑(CH2)m‑，m＝1‑8；‑苯基(CH2)o‑(邻，间，对)，o＝1‑8。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化学
，具体涉及一种共轭二炔二醇类化合物及其用途。
技术介绍
抑郁症是一种常见的精神疾病，具有发病率高、复发率高和高致残的特点[1]。其危害已越来越引起医药世界卫生界的重视。但是现有的抗抑郁西药临床疗效不甚理想，尚存在抗抑郁谱窄，副作用大、起效较慢、易复发和药价高等问题，因而开发新一代的抗抑郁药物为研究热点。抑郁症的发病原因目前还不清楚，近年来，大量的实验和临床观察表明海马神经元萎缩或破坏可能是抑郁症的发病机制(Fuchs,E.；Czéh,B.；Kole,M.H.；Michaelis,T.；Lucassen,P.J.Eur Neuropsychopharm 2004,14,S481.)。几个公认的抑郁症的发病原因也和此机制相关，如下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴过度活化，其同时伴随着血液循环中的糖皮质激素水平升高，而高糖皮质激素水平在体内和体外均被证明对对海马神经元有损伤(Murray,F.；Smith,D.W.；Hutson,P.H.Eur J Pharmacol 2008,583,115.)，并且在动物水平诱导抑郁样行为，同时文献报道抑郁症的患者体内存在高浓度的血糖皮质激素(Johnson,S.A.；Fournier,N.M.；Kalynchuk,L.E.Behav Brain Res 2006,168,280.)。PC12细胞株具有典型的神经元特征，其表达较高水平的糖皮质激素受体，并被作为细胞模型应用于各类疾病先导化合物筛选中。高浓度的糖皮质激素可诱导PC12细胞损伤，而不同类型的经典抗抑郁药可以对由糖皮质激素诱导的PC12细胞毒性起到保护作用，这可能说明了抗抑郁药通过减轻糖皮质激素诱导的细胞毒性来起作用，因而皮质激素损伤PC12细胞可以作为抗抑郁活性的细胞模型进行化合物筛选。由于现有药物对治疗抑郁症效果有限，国内外开始关注从传统药物中开发理想的抗抑郁新药(Zhao,H.；Wan,X.；Chen,J.-X.The American journal of Chinese medicine 2009,37,207.)。近年来中医治疗抑郁症的临床报道不断增多，在减少西药副作用、降低复发率，双向调节情绪，以及对某些类型的抑郁症(如顽固性抑郁、老年性抑郁及躁狂性抑郁)有独特疗效等方面已获得客观肯定。在前期研究中，我们应用反相药代动力学(reverse pharmacokinetic)的策略从经典抗抑郁名方-逍遥散中发现柴胡炔醇及其类似物可以透过血脑屏障在脑内的聚集(Liu,J.；Fang,Y.；Yang,L.；Qin,X.；Du,G.；Gao,X.J Pharm Biomed Anal 2015,111,257.)，并且在体外实验证明柴胡炔醇及其类似物可以抑制大鼠脑突触体对单胺类神经递质的再摄取。2016年本专利技术人申请了柴胡炔醇(1)及其类似物RB-2(2)的通用、简便、有效的全合成方法，得到一定量的天然产物，而后在皮质激素损伤PC12细胞的保护实验中证明RB-2没有起到神经细胞保护作用，相反对PC12细胞还有一定的损伤作用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供对神经细胞具有保护作用的共轭二炔二醇类化合物，该类化合物对皮质酮损伤的PC12细胞起到保护作用。本专利技术的技术方案为：一种共轭二炔二醇类化合物，具有如下的结构通式：其中R1代表-(CH2)n-，n＝2-8；-CH＝CH-(CH2)m-，m＝1-8；-苯基(CH2)o-(邻，间，对)，o＝1-8；本专利技术所述共轭二炔二醇类化合物在制备预防或治疗与神经细胞保护相关疾病的药物中的用途。本专利技术所述共轭二炔二醇类化合物对皮质酮损伤的PC12细胞保护作用的用途。本专利技术所述与神经细胞保护相关疾病为阿兹海默病、帕金森氏病、抑郁症或肿瘤。本专利技术以天然产物柴胡炔醇为先导化合物，应用本专利技术人前期申请的柴胡炔醇及其类似物(RB-2)高效的合成方法，得到多个柴胡炔醇的类似物，并在皮质酮损伤的PC12细胞保护实验中证明其具有神经细胞保护作用，因此提供了一类具有全新化学骨架结构的小分子神经细胞保护剂。通式I化合物的制备方法：化合物3为关键中间体，与端炔化合物发生cardiot-chodkiewicz偶联反应生成共轭二炔化合物，再在氢氟酸三乙胺的作用下脱除保护得到目标产物。其中R1代表-(CH2)n-,n＝2-8,-CH＝CH-(CH2)m-,m＝1-8,-苯基(CH2)o-(邻，间，对)，o＝1-8本专利技术的有益效果在于：1.本专利技术提供并证明了对皮质酮损伤的PC12细胞有保护作用的共轭二炔醇化合物类化合物或其药学上可接受的盐。2.本专利技术提供了一种新型神经细胞小分子保护剂的可工业化生产的制备方法。3.本专利技术共轭共轭二炔二醇类化合物在细胞水平实验结果，证明其对皮质酮损伤的PC12细胞有保护作用,并在动物实验中也证明其有效性。4.本专利技术所述的与神经细胞保护相关疾病是阿兹海默病、帕金森氏病、抑郁症或肿瘤，但不受限于此。附图说明图1是本专利技术实施例1化合物S01-01核磁共振的氢谱图；图2是本专利技术实施例1化合物S01-01核磁共振的碳谱图；图3是本专利技术实施例1化合物S01-02核磁共振的氢谱图；图4是本专利技术实施例1化合物S01-02核磁共振的碳谱图；图5是本专利技术实施例1化合物S02-01核磁共振的氢谱图；图6是本专利技术实施例1化合物S02-01核磁共振的碳谱图；图7是本专利技术实施例1化合物S02-02核磁共振的氢谱图；图8是本专利技术实施例1化合物S02-02核磁共振的碳谱图；图9是本专利技术实施例1化合物S03-01核磁共振的氢谱图；图10是本专利技术实施例1化合物S03-01核磁共振的碳谱图；图11是本专利技术实施例1化合物S03-02核磁共振的氢谱图；图12是本专利技术实施例1化合物S03-02核磁共振的碳谱图；图13是是本专利技术的部分化合物的药理活性数据，表明三个化合物(S01-02，S02-02、S03-02)在10μM水平能显著性地对皮质酮损伤的PC12有保护作用；图14化合物S01-02的剂量与药效间的关系。具体实施方式下面结合实施例进一步说明本专利技术。应理解，这些实施例仅用于说明本专利技术，而不以任何方式限制本专利技术的保护范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。所采用的原料为商业上可购得的或者可以由本领域人员根据已知文献方法制备的。实施例1(Z)-(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-7-壬烯-3,5-二炔-1-醇(S01-02)，结构如下：具体制备方法为：1.1取10mL的圆底烧瓶，在氩气保护下将3-丁炔-1-醇12.3μL(0.16mmol),碘化亚铜5.9mg(0.03mmol)溶于0.6mL的哌啶中，冰水浴冷却至0℃，在此温度下缓慢滴加(Z)-((5-溴-2-戊烯-4-炔-1-氧基)(叔丁基)二苯基硅烷50mg(0.13mmol)溶于0.2mL哌啶形成的溶液,加毕，缓慢升温至室温，在室温下反应4h，加入0.5mL的饱和氯化铵溶液以终止反应，然后用乙酸乙酯(0.3mL×2)进行萃取，合并有机相，饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去溶剂，用V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝2:1为洗脱剂，硅胶柱层析得淡黄色油状液体(Z)-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种共轭二炔二醇类化合物，其特征在于，具有如下的结构通式：其中R1代表‑(CH2)n‑，n＝2‑8；‑CH＝CH‑(CH2)m‑，m＝1‑8；‑苯基(CH2)o‑(邻，间，对)，o＝1‑8；

【技术特征摘要】
1.一种共轭二炔二醇类化合物，其特征在于，具有如下的结构通式：其中R1代表-(CH2)n-，n＝2-8；-CH＝CH-(CH2)m-，m＝1-8；-苯基(CH2)o-(邻，间，对)，o＝1-8；2.根据权利要求1所述的一种共轭二炔二醇类化合物的用途，其特征在于，所述共轭二炔二醇类化合物在制备预防或治疗与...

【专利技术属性】
技术研发人员：马开庆，苗延红，周玉枝，李肖，秦雪梅，张丽增，
申请(专利权)人：山西大学，
类型：发明
国别省市：山西;14