一级胺导向构建6-(2-甲基苯基)吲哚并[1,2-a]喹喔啉的方法技术

本发明专利技术公开了一种一级胺导向构建6‑(2‑甲基苯基)吲哚并[1,2‑a]喹喔啉的方法。在反应试管中，加入2‑(1H‑吲哚‑1‑基)苯胺和2‑甲基苯甲酰甲酸为原料，经酰基化/环化反应高收率制得6‑(2‑甲基苯基)吲哚并[1,2‑a]喹喔啉。本发明专利技术以一级胺为无痕导向基，增加了反应的步骤经济性；并且该反应所需原料廉价易得，条件温和且操作简单，选择性单一，分离收率高，有利于工业化生产，符合绿色有机化学的发展需要。

【技术实现步骤摘要】
一级胺导向构建6-(2-甲基苯基)吲哚并[1,2-a]喹喔啉的方法
本专利技术涉及医药化工合成
，具体涉及一种一级胺导向构建6-(2-甲基苯基)吲哚并[1,2-a]喹喔啉的方法。
技术介绍
近年来金属有机化学得到了空前的发展，成为了构建碳-碳键和碳-杂键的重要手段。导向基团辅助的C-H官能团化反应因其良好的选择性和反应活性得到了科学家们的广泛关注。经过几十年的发展一系列含氮导向基被成功运用于C-H官能团化反应，它们包括了一级胺，吡啶、酰胺、亚胺、肟、烯胺和各种含氮杂环。值得注意的是，一级胺作为导向基实现C-H官能化反应的报道非常少，因为一级胺具有很强的螯合能力，很容易导致催化剂中毒失活，所以实现一级胺导向的C-H官能化反应具有很大的挑战。目前，利用过渡金属催化一级胺导向策略成功实现了烯基化、炔基化、芳基化和环化反应(Lazareva,A.；DaugulisO.Org.Lett.,2006,8,5211-5213；Liang,D.；Hu,Z.；Peng,J.；etal.Chem.Commun.,2013,49,173-175；Liang,Z.；Feng,R.；Yin,H.；etal.Org.Lett.,2013,15,4544-4547；Bai,P.；HuangX.-F.；Xu,G.-D.；etal.Org.Lett.,2016,18,3058-3061；Suzuki,C.；Hirano,K.；Satoh,T.；etal.Org.Lett.,2013,15,3990-3993；Liang,Z.；Ju,L.；Xie,Y.；etal.Chem.Eur.J.,2012,18,15816-15821；Jiang,G.；Hu,W.；Zhu,C.；etal.Chem.Commun.,2018,54,1746-1749.)；但采用一级胺为无痕导向基实现酰基化/环化反应的策略一直没有被报道。因此，实现一级胺导向的酰基化/环化反应具有非常重要的研究价值。喹喔啉衍生物是重要的含氮化合物，具有抗肿瘤、抗真菌和抗HIV等方面的活性，也可以作为血管紧张素受体抑制剂(Patel,M.；McHugh,R.J.；Cordova,B.C.；Klabe,R.M.；Erickson-Vitanen,S.；Trainor,G.L.；Rodger,J.D.Bioorg.Med.Chem.Lett.2000,10,1729-1731；Guillon,J.；Dallemagne,P.；Pfeiffer,B.；Renard,P.；Manechez,D.；Kervran,A.；Rault,S.Eur.J.Med.Chem.1998,33,293-308；Ramamohan,M.；Sridhar,R.；Raghavendrarao,K.；Paradesi,N.；Chandrasekhar,K.B.；Jayaprakash,S.Synlett,2015,26,1096-1100)，同时它们也是一些天然产物的重要组成部分。因为这类化合物的重要性，科学家们投入了大量的精力来合成喹喔啉衍生物，经过几十年的发展，取得了丰硕的研究成果，但吲哚并[1,2-a]喹喔啉化合物作为重要的喹喔啉衍生物其合成方法却非常有限。(Xie,C.；Feng,L.；Li,W.；Ma,X.；Ma,X.；Liu,Y.；Ma,C.Org.Biomol.Chem.2016,14,8529-8535；Rubio-Presa,R.；Pedrosa,M.；Fernández-Rodríguez,Arnáiz,F.；Sanz,R.Org.Lett.2017,19,5470-5473；Ramamohan,M.；Sridhar,R.；Raghavendrarao,K.；Paradesi,N.；Chandrasekhar,K.B.；Jayaprakash,S.Synlett,2015,26,1096-1100)。并且在这些已知的反应中存在反应温度高、底物难于制备等不足之处。在此，我们专利技术了一种钯催化一级胺导向合成6-(2-甲基苯基)吲哚并[1,2-a]喹喔啉的新方法。该方法反应条件简单，所需原料廉价易得，制备条件温和，操作简便，选择性单一，分离收率高，有利于工业化生产，在药物的研发及天然产物的合成中具有广泛的用途。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种一级胺导向构建6-(2-甲基苯基)吲哚并[1,2-a]喹喔啉的方法。本专利技术的思路：以2-(1H-吲哚-1-基)苯胺、2-甲基苯甲酰甲酸为原料，过硫酸盐为氧化剂，在钯盐的催化下，发生连续的酰基化/环化反应，一步构建具有药物活性骨架的化合物6-(2-甲基苯基)吲哚并[1,2-a]喹喔啉。该方法避免了酸、碱等添加剂的使用，反应所需原料廉价易得，反应条件温和，操作简便，选择性单一，步骤经济性高，具有潜在的实用价值。具体步骤为：在反应瓶中依次加入2-(1H-吲哚-1-基)苯胺和2-甲基苯甲酰甲酸，以过硫酸盐为氧化剂，以钯盐为催化剂，以有机溶剂为溶剂，在70～90℃下搅拌10～24小时，反应结束后冷却至室温，过滤反应液，减压旋蒸后得粗产物，经柱层析纯化得到化合物6-(2-甲基苯基)吲哚并[1,2-a]喹喔啉。所述2-(1H-吲哚-1-基)苯胺与2-甲基苯甲酰甲酸的摩尔比为1:1～2。所述氧化剂为过硫酸钾、过硫酸钠或过硫酸铵；氧化剂与2-(1H-吲哚-1-基)苯胺的摩尔比为1～2:1。所述催化剂为醋酸钯，三氟乙酸钯，二(三苯基膦)二氯化钯或氯化钯；催化剂与2-(1H-吲哚-1-基)苯胺的摩尔比为0.05:1。所述溶剂为1,4-二氧六环或二乙二醇二甲醚。所述柱层析淋洗剂为石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂，石油醚和乙酸乙酯的体积比为100～10:1。本专利技术相对于现有的技术具有以下优点及效果：本专利技术合成6-(2-甲基苯基)吲哚并[1,2-a]喹喔啉的方法，所用原料无毒且廉价易得；反应在空气氛围中进行即可且；该策略具有单一的选择性；此外，反应还具有步骤经济性高，操作简单、安全，反应条件温和，收率高的优点。该策略为6-(2-甲基苯基)吲哚并[1,2-a]喹喔啉的制备提供了有效的合成方法。附图说明图1是本专利技术中6-(2-甲基苯基)吲哚并[1,2-a]喹喔啉的合成方程式。图2是本专利技术实施例14制得的6-(2-甲基苯基)吲哚并[1,2-a]喹喔啉的氢谱。图3是本专利技术实施例14制得的6-(2-甲基苯基)吲哚并[1,2-a]喹喔啉的碳谱。具体实施方式下面通过具体实施例对该专利技术作进一步的描述。实施例1：在反应管中依次加入0.2毫摩尔2-(1H-吲哚-1-基)苯胺、0.01毫摩尔氯化钯、0.4毫摩尔过硫酸钾和0.4毫摩尔2-甲基苯甲酰甲酸。随后加入2毫升1,4-二氧六环为溶剂，在78℃条件下搅拌反应12小时后停止反应，冷却至室温并过滤，滤液用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用0.5克无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋蒸得粗产物，最后经柱层析分离纯化，所用柱层析洗脱液为体积比50:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂。得到纯净的6-(2-甲基苯基)吲哚并[1,2-a]喹喔啉，产率为28％。实施例2：在反应管中依次加入0.2毫摩尔2-(1H-吲哚-1-基)苯胺、0.01毫摩尔醋酸钯、0.4毫摩尔过硫酸钾和0.4本文档来自技高网...

【技术保护点】
1. 一种一级胺导向构建6‑(2‑甲基苯基)吲哚并[1,2‑a]喹喔啉的方法，其特征在于具体步骤为：在反应试管中，加入2‑(1H‑吲哚‑1‑基)苯胺和2‑甲基苯甲酰甲酸为原料，以过硫酸盐为氧化剂，以有机溶剂为溶剂，在70~90 oC下搅拌10~24小时，反应结束后冷却至室温，过滤反应液，减压旋蒸后得粗产物，经柱层析纯化得到6‑(2‑甲基苯基)吲哚并[1,2‑a]喹喔啉；所述2‑(1H‑吲哚‑1‑基)苯胺与2‑甲基苯甲酰甲酸的摩尔比为1:1~2；所述氧化剂为过硫酸钾、过硫酸钠和过硫酸铵；氧化剂与2‑(1H‑吲哚‑1‑基)苯胺的摩尔比为1~2:1；所述催化剂为醋酸钯，三氟乙酸钯，二(三苯基膦)二氯化钯或氯化钯；催化剂与2‑(1H‑吲哚‑1‑基)苯胺的摩尔比为0.05:1；所述溶剂为1,4‑二氧六环或二乙二醇二甲醚；所述柱层析淋洗剂为石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂，石油醚和乙酸乙酯的体积比为100~10:1。

【技术特征摘要】
1.一种一级胺导向构建6-(2-甲基苯基)吲哚并[1,2-a]喹喔啉的方法，其特征在于具体步骤为：在反应试管中，加入2-(1H-吲哚-1-基)苯胺和2-甲基苯甲酰甲酸为原料，以过硫酸盐为氧化剂，以有机溶剂为溶剂，在70~90oC下搅拌10~24小时，反应结束后冷却至室温，过滤反应液，减压旋蒸后得粗产物，经柱层析纯化得到6-(2-甲基苯基)吲哚并[1,2-a]喹喔啉；所述2-(1H-吲哚-1-基)苯胺...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋光彬，王守才，及方华，
申请(专利权)人：桂林理工大学，
类型：发明
国别省市：广西,45