2-Fluoro-L-ristosamine化合物及其合成方法和应用技术

本发明专利技术涉及2‑Fluoro‑L‑ristosamine的不对称合成方法。其中，2‑Fluoro‑L‑ristosamine化合物定义与权利要求书相同。不对称方法包括步骤如下：以简单的3‑丁炔‑2‑醇和3‑溴丙烯为原料，经过偶联、还原、Sharpless环氧化等步骤得关键中间体((S)‑1‑((2R,3R)‑3‑allyloxiran‑2‑yl)ethan‑1‑ol)，以该中间体为基础，对三元环氧开环，2,2‑二甲氧基丙烷双羟基保护，臭氧对末端双键氧化，得到重要中间体醛类化合物，对该醛的α位进行氟代得到氟代醛，进一步酸化脱保护可成2‑Fluoro‑L‑ristosamine。本发明专利技术的使用不对称合成的方法可获得光学纯度价高的寡糖，操作简单、反应条件温和、成本低、收率高、对环境友好，可以得到2‑Fluoro‑L‑ristosamine，且可克量级合成，应用前景广泛。

2-Fluoro-L-ristosamine Compounds and Their Synthetic Methods and Applications

The present invention relates to an asymmetric synthesis method of 2 Fluoro L ristosamine. Among them, the definition of 2 Fluoro_L ristosamine compound is the same as that of the claim. The asymmetric method includes steps as follows: using simple 3 butynyne 2 alcohol and 3 bromopropylene as raw materials, through coupling, reduction, Sharpless epoxidation and other steps to obtain the key intermediate ((S)1 ((2R, 3R)3 allyloxiran 2 yl) Ethan 1 ol), based on the intermediate, terepoxy ring opening, 2, 2, 2 dimethoxypropylene hydroxyl propane protection, ozone terminal protection, ozone terminal hydroxyl dipropylene hydroxyl end-oxy-hydroxy end-oxyoxyoxy dihydroxyl-terminal protection, ozThe results of this study are as follows:1. An important intermediate aldehyde compound was obtained by fluorination at the alpha position of the aldehyde to obtain fluoroaldehyde. Further acidification and deprotection could result in 2 Fluoro L ristosamine. The method of asymmetric synthesis can obtain oligosaccharides with high optical purity and price, simple operation, mild reaction conditions, low cost, high yield and environmental friendliness, and can obtain 2_Fluoro_L_ristosamine, which can be synthesized in gram order, and has wide application prospects.

【技术实现步骤摘要】
2-Fluoro-L-ristosamine化合物及其合成方法和应用
本专利技术属于有机合成
，具体涉及2-Fluoro-L-ristosamine的不对称合成。本专利技术还涉及所述2-Fluoro-L-ristosamine医学检验、药物化学等行业的用途。
技术介绍
2,6-二脱氧糖是一类重要的单糖类化合物，一直是糖化学学者研究热点。2,6-二脱氧糖广泛的存在于植物与微生物的次级代谢物中，并具有一系列的重要的生理活性。去氧糖在细胞粘附力，细胞间相互作用，免疫应答，靶向识别等生物过程中发挥关键作用。如具有抗菌活性的万古霉素(vancomycin)、抗肿瘤活性的道诺霉素(Daunomycin)、apoptolidinA、OlivomycinA等，它们的结构单元中均含有2,6-二脱氧糖，2,6-二脱氧糖的存在是药物分子发挥生物活性的重要关键因素。[Theroleofcarbohydratesinbiologicallyactivenaturalproducts.NatProdRep1997,14:99-110；Deoxsugars:occurrences,genetics,andmechanismsofbiosynthesis.InComprehensiveNaturalProductsChemistry,Vol3.EditedbyBartonD,NakanishiK,Meth-CohnO.Amsterdam:Elsevier；1999:311-365]近年来，随着氟化学研究的不断发展，对药物分子进行氟代已成为现代药物化学常用的修饰手段。氟原子作为药物化学中是经典的氢原子的电子等排体(isostere)，氟原子半径非常小而电负性在所有的元素中最强(X≈4)，所形成的C-F键高度极化，这种高度极化的C-F键能与邻位的基团或者孤对电子发生多种相互作用从而影响分子的生物活性。氟原子的引入能够调节分子的PH值，改变其脂水分配系数，同时能够提高药物的生物利用度与代谢稳定性.[Purser,S.；Moore,P.R.；Swallow,S.；Gouverneur,V.ChemSocRev2008,37,320-330；Hunter,L.,BeilsteinJOrgChem2010,6；O'Hagan,D.ChemSocRev2008,37,308-319；Deoxsugars:occurrences,genetics,andmechanismsofbiosynthesis.InComprehensiveNaturalProductsChemistry,Vol3.EditedbyBartonD,NakanishiK,Meth-CohnO.Amsterdam:Elsevier；1999:311-365]氟代糖作为糖类似物的研究一直是糖化学的研究热点之一。目前已有多个用于疾病检测或者治疗的氟代糖的药物上市。例如：2-[18F]-2-脱氧葡萄糖是经典的PET-CT的显影剂，被广泛的应用于癌症、心血管疾病及老年痴呆等重大疾病的检测；在2014年，以103亿美元的销售量而著称的氟代核苷类药物索非布韦(sofosbuvir)是丙肝病毒RNA聚合酶的抑制剂，上市仅一年就成为治疗药物界的“重磅炸弹”；吉西他滨(Gemcitabine)作为氟代核苷类似物，被用于治疗恶性肿瘤的一线药物。[Clark,J.L.；Hollecker,L.；Mason,J.C.；Stuyver,L.J.；Tharnish,P.M.；Lostia,S.；McBrayer,T.R.；Schinazi,R.F.；Watanabe,K.A.；Otto,M.J.；Furman,P.A.；Stec,W.J.；Patterson,S.E.；Pankiewicz,K.W.J.Med.Chem.2005,48,5504–5508]对于天然的单糖的氟代，一直是国内外学者研究的重点，如加州大学戴维斯分校的陈希教授等以及加拿大大不列颠哥伦比亚大学的Whithers等分别合成了一系列氟代的唾液酸(sialicacid)衍生物，并成功的运用它们作为生物探针探究了唾液酸相关的一些生理过程.[Chokhawala,H.A.；Cao,H.Z.；Yu,H.；Chen,XJAmChemSoc2007,129,10630-10631；Buchini,S.；Gallat,F.X.；Greig,I.R.；Kim,J.H.；Wakatsuki,S.；Chavas,L.M.G.；Withers,S.G.AngewChemIntEdit2014,53,3382-3386.]虽然氟代单糖及其类似物的研究已经取得较大成功，但与之相应的氟代寡糖的合成却仍处于起步阶段。常见的氟代寡糖合成策略如下：1、通过合成3-OTf-2-F糖结构，再合成3-N3化合物，3-N3化合物经还原可得到糖。在1989年就曾被报道首先合成3-oTf-2-氟代的天然糖后利用叠氮试剂进行取代，还原等步骤可合成2-F-3-NH2-的氨基氟代糖，该方法应用局限性大，步骤经济性差。[T.H.p.T.Yasushi,Tsuchiya,TheJournalofAntibiotics1989,1315-1717.]常用于合成3-OTf-2-F糖的方法如下：1.1、从简单易得的2-含氧糖出发，制备以2-oTf为关键中间体的保护的糖，利用氟试剂进行氟代的策略，如M.C.Koag等人利用[18F]标记的氟化钾在DMSO溶液里，加以促溶剂在100℃条件下，可获得2-氟代的葡萄糖，脱保护后得到18F-FDG。[M.C.Koag,H.-K.Kim,A.S.Kim,ChemicalEngineeringJournal2014,258,62-68]1.2、合成2,3-环氧糖，经过亲核反应关键步骤，合成糖基氟，如早在1990年MikaelBols和IngeLundt在Preparationof2,3-EpoxyaldonolactonesandtheirCoversioninto2-Fluoro-2-deoxy-aldonolactonesandsugars一文中利用2,3-Epoxyaldonolactones为关键中间体进行利用Et3N.3HF为氟代试剂在70℃条件下反应3-13天进行氟代开环，得到氟代糖的前提物质，但副反应较多(paynerearrangement)，收率较低仅为57-60％。[M.B.a.I.lundt,Acta.Chem.Scand1990,44,252-256]与之相类似的J.Ronnols等人以氟化氢钾为氟代试剂，ethylenegloycol为溶剂在198℃的条件下的到2-氟代或3-氟代的糖，目标产物的收率仅为19％。[J.Ronnols,S.Manner,A.Siegbahn,U.Ellervik,G.Widmalm,OrgBiomolChem2013,11,5465-5472.]1.3、以廉价易得的天然糖为原料，从相应的糖烯出发，以亲电化反应为关键步骤；Ashique,R等人在2006年以天然葡萄糖为原料，以αHF和F2或AcOF为氟代试剂-60℃可得到2-FDβA，不易操作且原料昂贵不易的，其反应过程如下：[Ashique本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.2‑Fluoro‑L‑ristosamine化合物，具有如式(I)所示的结构：

【技术特征摘要】
1.2-Fluoro-L-ristosamine化合物，具有如式(I)所示的结构：2.根据权利要求1所述的2-Fluoro-L-ristosamine化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)在碱性条件下，使3-丁炔-2-醇与3-卤代丙烯进行偶联反应，得到结构如式(II)所示的化合物；(2)使结构如式(II)所示的化合物进行还原反应，得到结构如式(III)所示的化合物；(3)使结构如式(III)所示的化合物进行sharpless环氧化反应，得到结构如式(IV)所示的化合物；(4)使结构如式(IV)所示的化合物进行开环反应，生成结构如式(V)所示的化合物；(5)使结构如式(V)所示的化合物进行叠氮还原反应，得到结构如式(VI)所示的化合物；(6)使结构如式(VI)所示的化合物进行氧化反应，得到结构如式(VII)所示的化合物；(7)使结构如式(VII)所示的化合物进行醛基α位氟代反应，得到结构如式(VIII)所示的化合物；(8)使结构如式(VIII)所示的化合物脱除羟基保护，得到结构如式(IX)所示的化合物；(9)使结构如式(IX)所示的化合物酸化成环，再与乙酸酐(Ac2O)进行反应，即得到2-Fluoro-L-ristosamine化合物；式中，—OH取代基为R构型或者S构型。3.根据权利要求2所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡祥国，高玉，彭山青，
申请(专利权)人：江西师范大学，
类型：发明
国别省市：江西,36