一种CDK4抑制剂的制备及用途制造技术

本发明专利技术涉及通式(Ⅰ)和(Ⅱ)的化合物，及制备在其药学上可接受的盐，

Preparation and Application of a CDK4 Inhibitor

The present invention relates to compounds of general formulas (I) and (II) and preparation of pharmaceutically acceptable salts thereof.

【技术实现步骤摘要】
一种CDK4抑制剂的制备及用途
本专利技术涉及一种药用化合物，特别是一种四氢-β-咔啉类化合物的制备方法和用途。
技术介绍
Fascaplysin是一种红色色素,在1988年首先由Rolletal.从斐济海洋海绵Fascaplysinopsissp中分离出，也是第一个天然存的五环环系12H-吡啶并[1,2-a：3,4-b]二吲哚成员。Fascaplysin表现出广泛的生物活性，包括抗细菌，抗真菌，抗病毒，HIV-1-RT，p56酪氨酸激酶，抗疟疾，对许多癌细胞系也有效，以及CDK4抑制作用。Fascaplysin可以抑制几种微生物的生长，包括金黄色葡萄球菌，大肠杆菌，白色念珠菌和酿酒酵母。fascaplysin显示出对小鼠白血病细胞L-1210的增殖的抑制，ED50值为0.2μM/mL，并且在鼠肿瘤细胞毒性测定中显示出选择性。Fascaplysin表现出对人宫颈癌HeLa细胞的抗增殖作用，通过外源性死亡途径和线粒体途径诱导凋亡，但不能在G1期进行细胞周期阻滞。Fascaplysin通过血管内皮生长因子(VEGF)阻断和对人脐静脉内皮细胞进行细胞周期阻滞和凋亡，使其显示出抗血管生成活性本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式(Ⅰ)的化合物

【技术特征摘要】
1.通式(Ⅰ)的化合物其中，取代基R1为甲基或乙基；取代基R2为氯或甲氧基或硝基。2.通式(Ⅱ)的化合物，其中取代基R为氟或甲氧基。3.权利要求1或2所示的通式(I)或(II)的化合物在其药学上可接受的盐。4.权利要求1或2所述的化合物或权利要求3所述的盐在制备用于预防或治疗与细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4抑制剂有关的疾病的药物中的应用。5.权利要求1或2所述的化合物或权利要求3所述的盐在制备治疗黑色素瘤、肝癌、胃癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、食管癌、胃肠道癌的药物中应用。6.通式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于反应历程如式(Ⅲ)，即：a.将色胺溶于水中，逐滴加入浓盐酸直至固体全部溶解，室温恒压滴加当量乙醛酸和KOH溶液调节pH到3-4左右，室温反应4h至固体析出完全，抽滤、滤饼洗涤，再用甲醇重结晶得到中间体1,2,3,4-四氢-β-咔啉-1-羧酸；b.取相应的苯甲酸溶于干燥的THF中，滴加入SOCl2和吡啶，70℃回流1.5h，旋蒸掉溶剂及过量的SOCl2，密封备用；将1,2,3,4-四氢-β-咔啉-1-羧酸溶于NaOH溶液和1,4-二氧六环混合溶剂中，超声加热至其全部溶解；在冰水浴的条件下将事先准备好的酰氯滴加到上述混合溶液中，剧烈搅拌后室温下反应，滴加过量的盐酸到反应溶液中，至沉淀完全析出，抽滤后滤饼水洗涤，得到产物3；c.将产物2溶于甲醇或无水乙醇中，-20℃滴加SOCl2，剧烈搅拌常温下反应，反应完全，旋干溶剂，加入乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：贺殿，唐磊，朱红甜，胡春红，
申请(专利权)人：兰州大学，
类型：发明
国别省市：甘肃,62