本发明专利技术公开了一种3‑(苄氧基)‑4‑氧代‑4H‑吡喃‑2‑羧酸的合成方法，以糠醇为起始原料，经过重排、加成、羟基保护、氧化四步反应，本发明专利技术的合成路线总摩尔收率大于32%，具有反应条件相对温和等特点，显著提高了3‑(苄氧基)‑4‑氧代‑4H‑吡喃‑2‑羧酸的收率和纯度，同时本发明专利技术工艺操作步骤详细、参数具体，条件可控，工艺稳定，可工业化大批量生产。
A Synthesis Method of 3-(Benzyloxy)-4-Oxy-4H-Pyran-2-Carboxylic Acid
The invention discloses a synthesis method of 3 (benzyloxy)4 oxy 4H pyran 2 carboxylic acid. The total molar yield of the synthesis route of the invention is more than 32% after four steps of rearrangement, addition, hydroxyl protection and oxidation with furfuryl alcohol as the starting material, and has the characteristics of relatively mild reaction conditions, which significantly improves 3 (benzyloxy)4 oxy H pyran 2 carboxylic acid. The invention has the advantages of detailed process operation steps, specific parameters, controllable conditions, stable process and large-scale industrial production.
【技术实现步骤摘要】
一种3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的合成方法
本专利技术涉及有机化学合成领域，更具体地，涉及一种3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的合成方法。
技术介绍
有多种临床前、临床期和上市新药含有3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸片段。如下所示几种类型药物分子，以及已上市药物如度鲁特韦（GSK1349572）、巴洛沙韦（Baloxavir）含有该重要结构片段。目前这一结构片有两条主要的合成路线，合成路线如下所示。这一路线的主要缺陷是物料很昂贵，步骤长，也难以进行安全地生产放大：另一合成方法为如下合成路线。这一合成路线相对较优，但二氧化硒剧毒且用量大。然而，这两条路线合成目标结构片段时，发现收率都很低，重复性差。综上所述，制药行业的发展需要3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸这一类医药中间体，然而其工艺路线存在反应条件苛刻、物料安全性低、难以生产放大的问题。
技术实现思路
针对现有技术的不足，为改善3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸合成工艺路线反应条件苛刻、工艺安全性低、难以生产放大等缺点，本专利技术提供了一种3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的合成方法。本专利技术是通过以下技术方案进行实现的：一种3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的合成方法，合成路线为：。进一步的，包括以下步骤，S1、在溶剂和弱碱盐催化剂存在下，化合物I和氯气经重排反应得到化合物II；S2、在溶剂和强碱存在下，化合物II和醛经加成反应得到化合物III；S3、在溶剂和碱存在下，化合物III和苄基化合物反应得到化合物IV；S4、化合物IV和氧化剂经氧化反应得到化合物VI；其中，化合物I为，化合物II为，化合物III为；化合物IV为；化合物VI为。进一步的，步骤S1-S3中，所述溶剂选自包括甲醇、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环或乙醇，优选为甲醇。进一步的，步骤S1中，所述弱碱盐催化剂选自包括乙酸钠或乙酸钾，优选为乙酸钠。进一步的，步骤S1中，所述化合物I和氯气的摩尔比为1：1-2；其中，通入氯气时体系温度控制在-10℃-25℃，优选为-5℃-5℃。所述重排反应的温度控制在50℃-80℃，优选为60℃-70℃。在本专利技术中，步骤S1中采用重排反应，收率高，可达到50%以上，为后续反应提供便利，使得后续反应仅需加成、羟基保护、氧化四步反应就可以制备目标产物。进一步的，步骤S2中，所述强碱选自包括氢氧化钠、甲醇钠或乙醇钠，优选为氢氧化钠。进一步的，步骤S2中，所述醛选自包括甲醛或多聚甲醛，优选为甲醛。进一步的，步骤S3中，所述碱选自包括氢氧化钠、甲醇钠、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU）、1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(TBD)、7-甲基-1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯（MTBD）、叔丁醇钾、乙醇钠或碳酸钾，优选为氢氧化钠。进一步的，步骤S3中，所述苄基化合物选自包括溴化苄或氯化苄，优选为氯化苄。进一步的，步骤S4中，所述氧化剂选自包括二氧化锰、二甲基亚砜、(1,1,1-三乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮（Dess-Martin氧化剂）、2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物（TEMPO）、邻-碘酰基苯甲酸（IBX）、氯铬酸吡啶（PCC）、琼斯试剂（JONE'S试剂）、亚氯酸钠或氧气，优选为2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物（TEMPO）。与现有技术相比，本专利技术具有如下优点：1、在本专利技术提供的方法合成3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸，其原料为糠醇，在有乙酸钠或乙酸钾存在下，用氯气氧化发生扩环重排，且重排反应采用常见的弱碱盐催化剂，简单易得，催化剂成本较低，并严格控制重排反应的条件，比如，通入氯气时体系温度以及重排反应的温度。2、本专利技术技术方案合成路线新颖，以糠醇为起始原料，经过重排、加成、羟基保护、氧化四步反应，整个制备过程简单，步骤少，原料廉价易得，避免使用或产生剧毒性产物及副产物，总摩尔收率大于32%，具有反应条件相对温和等特点，显著提高了3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的收率和纯度，同时本专利技术条件可控，工艺稳定，重复性强，可工业化大批量生产。3、本专利技术技术方案的合成路线不使用昂贵的原料，大大降低了生产成本，且产物中不含对环境造成严重污染的重金属元素，使得更加符合环保的标准。具体实施方式本专利技术公开一种3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的合成方法，合成路线为：；包括以下步骤，S1、在溶剂和弱碱盐催化剂存在下，化合物I和氯气经重排反应得到化合物II；S2、在溶剂和强碱存在下，化合物II和醛经加成反应得到化合物III；S3、在溶剂和碱存在下，化合物III和苄基化合物反应得到化合物IV；S4、化合物IV和氧化剂经氧化反应生成中间体V，进而得到化合物VI；其中，化合物I为，化合物II为，化合物III为；化合物IV为；中间体V为；化合物VI为。下面对本专利技术的较佳实施例进行详细阐述，以使本专利技术的优点和特征更易被本领域技术人员理解，从而对本专利技术的保护范围作出更为清楚的界定。实施例11、3-羟基-4H-吡喃-4-酮（化合物II）的合成反应釜中加入甲醇(60L)、水(40L)和乙酸钠(20Kg)，降温到-5℃。将糠醇（化合物I）(40kg)溶于甲醇(40L)和水(20L)，在控温-5℃滴加反应釜中，边滴加，边向反应釜中通入氯气(57.8kg)。保温1h，反应结束，保温静置过夜，过滤。母液升温50℃，搅拌2h，冷却至室温。过滤。减压浓缩除去甲醇，结晶，得到3-羟基-4H-吡喃-4-酮(化合物II)26.7kg，纯度95%，收率59%。LC-MS:[M+H]+=113.02。2、3-羟基-2-(羟基甲基)-4H-吡喃-4-酮(化合物III)合成将3-羟基-4H-吡喃-4-酮(化合物II)(26.7kg)和甲醇(134L)加入到反应釜中搅拌。降温到10℃，滴加氢氧化钠(11.1Kg)和水(38L)的混合溶液。搅拌1h后，滴加37%甲醛(48L)。升温至室温搅拌24h，反应结束，降温至10℃，用浓盐酸调节pH=1，减压浓缩除去甲醇，加入二氯甲烷(116L)搅拌。然后过滤无机盐，分液。水相再用二氯甲烷(87L)萃取两次。合并有机相减压浓缩，异丙醇套蒸析出固体，降温过滤，得到3-羟基-2-(羟基甲基)-4H-吡喃-4-酮(化合物III)29.1Kg，纯度97%，收率86%。LC-MS:[M+H]+=143.03。3、2-(羟甲基)-3-(苄氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物IV)合成向反应釜中加入3-羟基-2-(羟基甲基)-4H-吡喃-4-酮(化合物III)(29.1Kg)、甲醇(148L)、水(55L)和氢氧化钠(9.8Kg)，开启搅拌，升温到70℃。滴加氯化苄(28.6Kg,1.1eq.)，70℃保温3.0h。反应结束，降温至室温，过滤，浓缩甲醇。水相用二氯甲烷（60L）萃取三次，合并有机相，减压浓缩，降温过滤，得到2-(羟甲基)-3-(苄氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物IV)39.8Kg，纯度98%，收率84%。LC-MS:[M+H]+=233.08。4、3-(苄氧基)-4-氧代-4本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种3‑(苄氧基)‑4‑氧代‑4H‑吡喃‑2‑羧酸的合成方法，其特征在于，合成路线为：
【技术特征摘要】
1.一种3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的合成方法，其特征在于，合成路线为：。2.根据权利要求1所述的一种3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤，S1、在溶剂和弱碱盐催化剂存在下，化合物I和氯气经重排反应得到化合物II；S2、在溶剂和强碱存在下，化合物II和醛经加成反应得到化合物III；S3、在溶剂和碱存在下，化合物III和苄基化合物反应得到化合物IV；S4、化合物IV和氧化剂经氧化反应得到化合物VI；其中，化合物I为，化合物II为，化合物III为；化合物IV为；化合物VI为。3.根据权利要求2所述的一种3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的合成方法，其特征在于，步骤S1-S3中，所述溶剂选自包括甲醇、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环或乙醇。4.根据权利要求2所述的一种3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的合成方法，其特征在于，步骤S1中，所述弱碱盐催化剂选自包括乙酸钠或乙酸钾。5.根据权利要求2所述的一种3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的合成方法，其特征在于，...
【专利技术属性】
技术研发人员：叶伟平，周章涛，费安杰，谢阳银，习林刚，
申请(专利权)人：广东莱佛士制药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44
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