一种盐酸阿糖胞苷的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种盐酸阿糖胞苷的制备方法，包括以下步骤：A)胞苷和乙酰水杨酰氯进行酰化反应，得到乙酰环胞苷；B)乙酰环胞苷在盐酸甲醇溶液中进行脱保护，得到盐酸环胞苷；C)盐酸环胞苷进行开环得到盐酸阿糖胞苷。本发明专利技术提供的盐酸阿糖胞苷的制备方法，不仅原料廉价易得，而且避开了使用高毒、难去除物质，不仅安全环保，而且得到的产品收率和纯度均较高。

A preparation method of cytarabine hydrochloride

The invention provides a preparation method of cytarabine hydrochloride, which includes the following steps: A) cytarabine and acetylsalicylyl chloride are acylated to obtain cytarabine hydrochloride; B) cytarabine hydrochloride is deprotected in methanol hydrochloride solution to obtain cytarabine hydrochloride; C) cytarabine hydrochloride is opened to obtain cytarabine hydrochloride. The preparation method of cytarabine hydrochloride provided by the invention is not only cheap and easy to obtain, but also avoids the use of highly toxic and difficult-to-remove substances. It is not only safe and environmentally friendly, but also has high yield and purity of the product.

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸阿糖胞苷的制备方法
本专利技术涉及药物化学
，尤其涉及一种盐酸阿糖胞苷的制备方法。
技术介绍
盐酸阿糖胞苷的化学名称为1-β-D-阿拉伯胞嘧糖苷盐酸盐(1-β-D-Cytarabinehydrochloride)，在体内可以干扰脱氧核苷酸(DNA)的合成，从而抑制细胞增殖，是一种重要的抗肿瘤药物。盐酸阿糖胞苷主要用于治疗急性白血病及消化道癌，对眼部带状疱疹、单纯疱疹性结膜炎也有一定疗效。关于盐酸阿糖胞苷的合成，国内外已有相关报道。最常见的一类合成方法为：以胞苷为原料，在脱水剂的作用下得到盐酸环胞苷，进一步开环得到盐酸阿糖胞苷。这一类合成方法具有所用原料廉价易得的优点，同时也具有收率低、成本高的缺点。另外，由于目前所用的脱水剂多为剧毒物质，对环境及工作人员的身体健康具有极大的危险性。如，1967年Roberts等人公开了一种盐酸阿糖胞苷的合成方法，该方法以胞苷为原料，在多聚磷酸作用下合成环胞苷，然后开环得到阿糖胞苷。其中所用的多聚磷酸有腐蚀性，且受热分解可产生剧毒的氧化磷烟气。又如，1974年北京医学院药学系公开了一种半合成盐酸阿糖胞苷的方法，该方法以5’-胞嘧啶核苷酸为原料，切磷后，在三氯氧磷和N，N-二甲基甲酰胺的作用下合成环胞苷，然后开环得到阿糖胞苷。其中所用到的三氯氧磷为危险试剂，遇水猛烈分解，产生大量的热和浓烟，致磷毒性，甚至爆炸，而且N，N-二甲基甲酰胺为高沸点溶剂，后处理难以除去。又如，2013年饶哲等人公开了一种盐酸阿糖胞苷的合成方法，该方法以胞苷为原料，在二丁基氧化锡的催化下，与甲苯磺酸酯反应生成盐酸环胞苷，进一步开环得到盐酸阿糖胞苷。其中用到的二丁基氧化锡是一种有机锡，具有剧毒，对人的眼睛和皮肤有刺激作用，高浓度时有强烈刺激作用，引起的中毒症状有剧烈头痛、恶心、呕吐、嗜睡，甚至昏迷。另外，由于这些物质不但毒性大、且沸点高、难去除，造成所得的产品纯度低，用于人体则易引发副作用。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术要解决的技术问题在于提供一种盐酸阿糖胞苷的制备方法，安全环保，且具有较高的收率和纯度。本专利技术提供了一种盐酸阿糖胞苷的制备方法，包括以下步骤：A)胞苷和乙酰水杨酰氯进行酰化反应，得到乙酰环胞苷；B)乙酰环胞苷在盐酸甲醇溶液中进行脱保护，得到盐酸环胞苷；C)盐酸环胞苷进行开环得到盐酸阿糖胞苷。首先以胞苷为原料，以乙酰水杨酰氯为酰化剂，制备乙酰环胞苷。本专利技术经比较，采用碳酸乙烯酯等常用酰化关环试剂，得到的环胞苷颜色发黑，且纯度低，将所得环胞苷制成盐酸阿糖胞苷收率很低且纯化困难。采用乙酰水杨酰氯为酰化剂，可以提高环胞苷的收率和纯度。通过与Me2C(OAc)COCl(2-乙酰氧基异丁酰氯)比较，发现乙酰水杨酰氯更能促进反应的转化率，而且在脱保护时更容易除去，利于提高产品的收率和纯度。所述乙酰水杨酰氯与胞苷的重量比优选为240～410：100，更优选为240～350:100，最优选为246～280:100，在本专利技术的某些具体实施例中，所述重量比具体为246:100，在本专利技术的某些具体实施例中，所述重量比具体为240:100，在本专利技术的某些具体实施例中，所述重量比具体为300:100，在本专利技术的某些具体实施例中，所述重量比具体为410:100。所述酰化反应的溶剂优选为乙腈和/或甲苯。所述乙腈和/或甲苯与胞苷的比例优选为500～1000mL：100g，更优选为500～850mL：100g，再优选为500～700mL：100g，最优选为600～650mL：100g，在本专利技术的某些具体实施例中，所述乙腈和/或甲苯与胞苷的比例具体为600mL：100g，在本专利技术的某些具体实施例中，所述乙腈和/或甲苯与胞苷的比例具体为500mL：100g，在本专利技术的某些具体实施例中，所述乙腈和/或甲苯与胞苷的比例具体为800mL：100g，在本专利技术的某些具体实施例中，所述乙腈和/或甲苯与胞苷的比例具体为1000mL：100g。本专利技术经比较，采用丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷和乙酸乙酯等常用试剂，即使是在回流状态下长时间搅拌，反应仍然无法进行完全，影响最终收率。而采用乙腈和/或甲苯为溶剂，能够使反应进行的更充分。上述酰化反应的温度优选为65～82℃，更优选为65～75℃，再优选为70～75℃，最优选为72℃，在本专利技术的某些具体实施例中，所述酰化反应的温度为72℃，在本专利技术的某些具体实施例中，所述酰化反应的温度为65℃，在本专利技术的某些具体实施例中，所述酰化反应的温度为78℃，在本专利技术的某些具体实施例中，所述酰化反应的温度为82℃。反应的时间优选为0.5～2h，更优选为0.8～1.3h，最优选为1h，在本专利技术的某些具体实施例中，所述反应的时间为1h，在本专利技术的某些具体实施例中，所述反应的时间为0.5h，在本专利技术的某些具体实施例中，所述反应的时间为1.5h，在本专利技术的某些具体实施例中，所述反应的时间为2h。上述以乙酰水杨酰氯为酰化剂，以乙腈和/或甲苯为溶剂，进行酰化反应，能够使反应更充分，提高收率及纯度，且所用试剂毒性小。反应结束后，优选对产物进行提纯，具体的：采用甲醇和乙醇中的一种或多种带除溶剂，然后以乙酸乙酯作为打浆试剂，打浆后减压过滤，用乙酸乙酯、丙酮和甲基叔丁基醚中的一种或多种洗涤滤饼，干燥得到乙酰环胞苷纯品，为白色固体粉末状。本专利技术采用乙酸乙酯作为打浆试剂，过滤固体状态好，不发黏，TLC点板显示无杂质点，得到的产品纯度高。然后以盐酸甲醇为脱保护剂，将乙酰环胞苷在盐酸甲醇溶液中进行脱保护，得到盐酸环胞苷。所述盐酸甲醇溶液的浓度优选≥1.9mol/L。所述盐酸甲醇溶液与胞苷的比例优选为600～1000mL：100g，更优选为600～850mL：100g，再优选为600～650mL：100g，在本专利技术的某些具体实施例中，所述盐酸甲醇溶液与胞苷的比为600mL：100g，在本专利技术的某些具体实施例中，所述盐酸甲醇溶液与胞苷的比为620mL：100g，在本专利技术的某些具体实施例中，所述盐酸甲醇溶液与胞苷的比为800mL：100g，在本专利技术的某些具体实施例中，所述盐酸甲醇溶液与胞苷的比为1000mL：100g。所述盐酸甲醇溶液的加入方式优选如下：先加入50％的甲醇溶解乙酰环胞苷，然后加入50％的浓度≥3.8mol/L的盐酸甲醇溶液。所述脱保护的温度优选为35～50℃，更优选为40～45℃。反应时间优选为15～24h，更优选为15～22h，最优选为16h。采用盐酸甲醇作为脱保护剂，并控制反应温度为35～50℃，有利于促进反应的进行，缩短反应时间，同时提高产品的收率和纯度。反应结束后，优选对产物进行提纯，具体的：蒸除反应溶剂后，以乙酸乙酯或甲基叔丁基醚为打浆试剂，打浆后减压过滤，用乙酸乙酯或甲基叔丁基醚洗涤滤饼，干燥后得到盐酸环胞苷纯品，为白色固体粉末状。对盐酸环胞苷进行开环，即可得到盐酸阿糖胞苷。优选的，所述步骤C)具体为：盐酸环胞苷在氨水的作用下开环，并在盐酸甲醇溶液中进行盐化反应，得到盐酸阿糖胞苷。所述开环反应的温度优选为75～90℃，更优选80～85℃。反应的时间优选为0.5～1h，更优选为0.5～0.8h，最优选为0.5h。所述盐化反应的温度优选为室温，时间优选为1～2h，更优选1～1.5h，最优选为1h。本专利技术优本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种盐酸阿糖胞苷的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：A)胞苷和乙酰水杨酰氯进行酰化反应，得到乙酰环胞苷；B)乙酰环胞苷在盐酸甲醇溶液中进行脱保护，得到盐酸环胞苷；C)盐酸环胞苷进行开环得到盐酸阿糖胞苷。

【技术特征摘要】
1.一种盐酸阿糖胞苷的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：A)胞苷和乙酰水杨酰氯进行酰化反应，得到乙酰环胞苷；B)乙酰环胞苷在盐酸甲醇溶液中进行脱保护，得到盐酸环胞苷；C)盐酸环胞苷进行开环得到盐酸阿糖胞苷。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述乙酰水杨酰氯与胞苷的重量比为240～410：100。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A)反应的溶剂为乙腈和/或甲苯。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述乙腈和/或甲苯与胞苷的比例为500～1000mL：100g。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述盐酸甲醇溶液的浓度≥1.9mol/L。6.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：易斌，王曙宾，孟志超，申全胜，肖艳皎，罗丽莲，
申请(专利权)人：北京斯利安药业有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11