网蛋白-1结合抗体及其用途制造技术

本公开的各个方面提供了用于治疗以网蛋白‑1的表面表达为特征的癌症的组合物和方法。在某些实施方式中，本公开提供了抗网蛋白‑1抗体。在某些实施方式中，所述抗网蛋白‑1抗体被偶联到靶向组成部分(例如治疗性组成部分或可检测标记物)。

Reticulin-1 binding antibody and its application

Various aspects of the present disclosure provide compositions and methods for treating cancers characterized by surface expression of reticulin 1. In some embodiments, the present disclosure provides anti-reticulin 1 antibodies. In some embodiments, the anti-reticulin 1 antibody is coupled to a targeted component (e.g., a therapeutic component or a detectable marker).

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】网蛋白-1结合抗体及其用途相关申请本申请根据《美国法典》第35编第119(e)节要求于2016年4月8日提交的名称为“网蛋白-1结合抗体及其用途(PLECTIN-1BINDINGANTIBODIESANDUSESTHEREOF)”的美国临时专利序列号62/320,117的申请日，其全部内容通过引用并入本文。
技术介绍
在美国，胰腺导管腺癌(PDAC)是癌症死亡的第四主导原因，显示出引起死亡的快速临床进程。一旦诊断后，PDAC的存活期中值为6个月，5年存活率仅为3％(Li等，Lancet363:1049-1057(2004))。由于化疗和放疗仅具有适度益处，并且手术只能在20％的患者中进行，因此允许手术切除的早期检测为更长的存活期提供了最佳希望(Yeo等，AnnSurg222:580-588(1995)；讨论588-592)。事实上，在高危患者组(例如遗传性癌症综合征、慢性胰腺炎和新发糖尿病)中检测PDAC或高等级前兆，代表了癌症诊断方法中关键的尚未满足的需求(Brentnall等，Ann.Intern.Med.131:247-255(1999)；Canto等，Clin.Gastroenterol.Hepatol.2:606-621(2004))。血清CA-19-9是一种临床上使用的生物标志物；然而，它缺乏检测早期PDAC所需的灵敏度(Goggins,J.Clin.Oncol.23:4524-4531(2005))。此外，腹部横截面成像已被证明对在高危患者中检测早期PDAC来说不可靠(Pelaez-Luna等，AmJGastroenterol102:2157-2163(2007))。因此，在本医学领域中，鉴定生物标志物以用于开发作为诊断试剂的结合配体例如用于检测肿瘤前/早期侵入性病变的成像探针以及用于治疗，具有高优先级。
技术实现思路
本公开的各个方面涉及下述认知，即临床上有用的基于抗体的药剂例如抗体药物偶联物(ADC)的成功开发，受到所述药剂对其靶的特异性和选择性限制。网蛋白-1以一种有用的生物标志物，可用于各种不同的癌症，包括卵巢癌、食道癌和头颈鳞状细胞癌以及胰腺导管腺癌。与抗体靶例如被本妥昔单抗瑞他汀(Brentuximabvedotin)靶向的CD30和被阿杜曲妥珠单抗美坦新(Ado-trastuzumabEmtansine)靶向的Her2形成对比，网蛋白-1是特别有用的靶，因为它在某些癌细胞(例如胰腺导管腺癌细胞、卵巢癌细胞等)中专一地存在于细胞表面上，从而提供了精妙的特异性和选择性。因此，在某些实施方式中，本公开涉及特异性结合到癌细胞表面上的网蛋白-1的抗体和抗原结合片段及其使用方法。在某些实施方式中，本公开所描述的抗网蛋白-1抗体与表达网蛋白-1的细胞的结合引起所述细胞死亡(例如引发凋亡)。在某些方面，本公开提供了一种抗体或抗原结合片段，其特异性结合与SEQIDNO：92具有至少85％同一性的氨基酸序列。在某些方面，本公开提供了一种抗体或抗原结合片段，其特异性结合与SEQIDNO：92具有至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％同一性的氨基酸序列。在某些实施方式中，所述抗体特异性结合如SEQIDNO：92所示的氨基酸序列。在某些方面，本公开提供了一种抗体或抗原结合片段，其特异性结合到细胞表面暴露的网蛋白-1抗原并包含6个互补决定区(CDR)：CDRH1，CDRH2，CDRH3，CDRL1，CDRL2和CDRL3，其中CDRH1包含如SEQIDNO：18所示的序列，CDRH2包含如SEQIDNO：20所示的序列，CDRH3包含如SEQIDNO：22所示的序列，CDRL1包含如SEQIDNO：40所示的序列，CDRL2包含如SEQIDNO：42所示的序列，并且CDRL3包含如SEQIDNO：44所示的序列；或者其中CDRH1包含如SEQIDNO：62所示的序列，CDRH2包含如SEQIDNO：64所示的序列，CDRH3包含如SEQIDNO：66所示的序列，CDRL1包含如SEQIDNO：84所示的序列，CDRL2包含如SEQIDNO：86所示的序列，并且CDRL3包含如SEQIDNO：88所示的序列。在某些实施方式中，CDRH1包含如SEQIDNO：18所示的序列，CDRH2包含如SEQIDNO：20所示的序列，CDRH3包含如SEQIDNO：22所示的序列，CDRL1包含如SEQIDNO：40所示的序列，CDRL2包含如SEQIDNO：42所示的序列，并且CDRL3包含如SEQIDNO：44所示的序列。在某些方面，本公开提供了一种抗体或抗原结合片段，其特异性结合到细胞表面暴露的网蛋白-1，其中所述抗体或抗原结合片段包含重链可变区，所述重链可变区包含具有如SEQIDNO：22或SEQIDNO：66所示的序列的互补决定区3(CDRH3)。在某些实施方式中，所述抗体还包含轻链可变区，所述轻链可变区包含具有如SEQIDNO：44或SEQIDNO：88所示的序列的互补决定区3(CDRL3)。在某些实施方式中，所述抗体或抗原结合片段包含SEQIDNO：24的重链可变结构域序列。在某些实施方式中，所述抗体或抗原结合片段包含SEQIDNO：46的轻链可变结构域序列。在某些实施方式中，所述抗体或抗原结合片段包含SEQIDNO：24的重链可变结构域序列和SEQIDNO：46的轻链可变结构域序列。在某些实施方式中，所述抗体或抗原结合片段的CDRH1包含如SEQIDNO：62所示的序列，CDRH2包含如SEQIDNO：64所示的序列，CDRH3包含如SEQIDNO：66所示的序列，CDRL1包含如SEQIDNO：84所示的序列，CDRL2包含如SEQIDNO：86所示的序列，并且CDRL3包含如SEQIDNO：88所示的序列，在某些实施方式中，所述抗体或抗原结合片段包含SEQIDNO：68的重链可变结构域序列。在某些实施方式中，所述抗体或抗原结合片段包含SEQIDNO：90的轻链可变结构域序列。在某些实施方式中，所述抗体或抗原结合片段包含SEQIDNO：68的重链可变结构域序列和SEQIDNO：90的轻链可变结构域序列。在某些方面，本公开提供了一种抗体或抗原结合片段，其特异性结合到细胞表面暴露的网蛋白-1，其中所述抗体或抗原结合片段包含具有如SEQIDNO：24或SEQIDNO：68所示的序列的重链可变区。在某些实施方式中，所述抗体或抗原结合片段还包含具有如SEQIDNO：46或SEQIDNO：90所示的序列的轻链可变区。在某些实施方式中，所述抗体包含具有如SEQIDNO：24所示的序列的重链可变区和具有如SEQIDNO：46所示的序列的轻链可变区。在某些实施方式中，所述抗体包含具有如SEQIDNO：68所示的序列的重链可变区和具有如SEQIDNO：90所示的序列的轻链可变区。在某些方面，本公开提供了一种抗体，其包含具有与SEQIDNO：15享有至少85％同一性的序列集的重链可变区和与SEQIDNO：37享有至少85％同一性的轻链可变区。在某些方面，本公开提供了一种抗体，其包含具有与SEQIDNO：15享有至少90％(例如至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种抗体或抗原结合片段，其特异性结合与SEQ ID NO：92具有至少85％同一性的氨基酸序列。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.04.08 US 62/320,1171.一种抗体或抗原结合片段，其特异性结合与SEQIDNO：92具有至少85％同一性的氨基酸序列。2.权利要求1的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体特异性结合如SEQIDNO：92所示的氨基酸序列。3.一种抗体或抗原结合片段，其特异性结合到细胞表面暴露的网蛋白-1，其中所述抗体或抗原结合片段包含具有如SEQIDNO：24或SEQIDNO：68所示的序列的重链可变区。4.权利要求3的抗体或抗原结合片段，其还包含具有如SEQIDNO：46或SEQIDNO：90所示的序列的轻链可变区。5.权利要求3或4的抗体，其中所述抗体包含具有如SEQIDNO：24所示的序列的重链可变区和具有如SEQIDNO：46所示的序列的轻链可变区。6.权利要求3或4的抗体，其中所述抗体包含具有如SEQIDNO：68所示的序列的重链可变区和具有如SEQIDNO：90所示的序列的轻链可变区。7.权利要求1至6任一项的抗体，其中所述抗体特异性结合与SEQIDNO：92具有至少85％同一性的氨基酸序列。8.权利要求1至7任一项的抗体，其中所述抗体特异性结合如SEQIDNO：92所示的氨基酸序列。9.一种抗体或抗原结合片段，其特异性结合到细胞表面暴露的网蛋白-1，其中所述抗体或抗原结合片段包含重链可变区，所述重链可变区包含具有如SEQIDNO：22或SEQIDNO：66所示的序列的互补决定区3(CDRH3)。10.权利要求5的抗体或抗原结合片段，其还包含轻链可变区，所述轻链可变区包含具有如SEQIDNO：44或SEQIDNO：88所示的序列的互补决定区3(CDRL3)。11.一种抗体，其包含具有与SEQIDNO：15享有至少85％同一性的序列集的重链可变区和与SEQIDNO：37享有至少85％同一性的轻链可变区。12.一种抗体，其包含具有与SEQIDNO：59享有至少85％同一性的序列集的重链可变区和与SEQIDNO：81享有至少85％同一性的轻链可变区。13.前述权利要求任一项的抗体，其中所述抗体被偶联到靶向剂。14.权利要求13的抗体，其中所述靶向剂是可检测组成部分。15.权利要求14的抗体，其中所述可检测组成部分选自放射性同位素、磁性化合物、x-射线吸收剂、化学化合物、生物学标签和荧光分子。16.权利要求13的抗体，其中所述靶向剂是治疗剂。17.权利要求16的抗体，其中所述治疗剂是细胞毒性组成部分或免疫调节性组成部分。18.权利要求13至17任一项的抗体，其中所述抗体通过连接物偶联到所述靶向剂。19.权利要求18的抗体，其中所述连接物是柔性氨基酸序列。20.权利要求18的抗体，其中所述连接物是光连接物。21.权利要求13至20任一项的抗体，其中所述靶向剂包含生理惰性纳米粒子。22.权利要求21的抗体，其中所述纳米粒子是磁性、荧光或放射性的。23.权利要求13至22任一项的抗体，其中所述靶向剂包含荧光染料。24.一种抗体或抗原结合片段，其特异性结合到细胞表面暴露的网蛋白-1抗原，并包含6个互补决定区(CDR)：CDRH1，CDRH2，CDRH3，CDRL1，CDRL2和CDRL3，其中CDRH1包含如SEQIDNO：18所示的序列，CDRH2包含如SEQIDNO：20所示的序列，CDRH3包含如SEQIDNO：22所示的序列，CDRL1包含如SEQIDNO：40所示的序列，CDRL2包含如SEQIDNO：42所示的序列，并且CDRL3包含如SEQIDNO：44所示的序列；或者其中CDRH1包含如SEQIDNO：62所示的序列，CDRH2包含如SEQIDNO：64所示的序列，CDRH3包含如SEQIDNO：66所示的序列，CDRL1包含如SEQIDNO：84所示的序列，CDRL2包含如SEQIDNO：86所示的序列，并且CDRL3包含如SEQIDNO：88所示的序列。25.权利要求24的抗体或抗原结合片段，其中CDRH1包含如SEQIDNO：18所示的序列，CDRH2包含如SEQIDNO：20所示的序列，CDRH3包含如SEQIDNO：22所示的序列，CDRL1包含如SEQIDNO：40所示的序列，CDRL2包含如SEQIDNO：42所示的序列，并且CDRL3包含如SEQIDNO：44所示的序列。26.权利要求25的抗体或抗原结合片段，其包含SEQIDNO：24的重链可变结构域序列。27.权利要求25或26的抗体或抗原结合片段，其包含SEQIDNO：46的轻链可变结构域序列。28.权利要求25至27任一项的抗体或抗原结合片段，其包含SEQIDNO：24的重链可变结构域序列和SEQIDNO：46的轻链可变结构域序列。29.权利要求24的抗体或抗原结合片段，其中CDRH1包含如SEQIDNO：62所示的序列，CDRH2包含如SEQIDNO：64所示的序列，CDRH3包含如SEQIDNO：66所示的序列，CDRL1包含如SEQIDNO：84所示的序列，CDRL2包含如SEQIDNO：86所示的序列，并且CDRL3包含如SEQIDNO：88所示的序列。30.权利要求29的抗体或抗原结合片段，其包含SEQIDNO：68的重链可变结构域序列。31.权利要求29或30的抗体或抗原结合片段，其包含SEQIDNO：90的轻链可变结构域序列。32.权利要求29至31任一项的抗体或抗原结合片段，其包含SEQIDNO：68的重链可变结构域序列和SEQIDNO：90的轻链可变结构域序列。33.权利要求1至32任一项的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段是单克隆抗体、人源化抗体、双体抗体、嵌合抗体、Fab片段、F(ab')2片段、亲和体或Fv片段。34.权利要求1至33任一项的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段包含具有如SEQIDNO：15或SEQIDNO：59所示的序列的重链恒定结构域。35.权利要求1至34任一项的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段包含选自IgG、IgG1、IgG2、IgG2A、IgG2B、IgG2C、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2、IgD、IgM和IgE恒定结构域的重链恒定结构域。36.权利要求1至35任一项的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段被偶联到选自荧光试剂、发光试剂、酶试剂和放射性试剂的试剂。37.一种抗体或抗原结合片段，其与权利要求1至36任一项的抗体或抗原结合片段竞争或交叉竞争与如SEQIDNO：92所示的氨基酸序列的结合。38.权利要求37的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段以所述抗体或抗原结合片段与其抗原之间低于10-6M的平衡解离常数Kd竞争或交叉竞争。39.一种组合物，其包含权利要求1至38任一项的抗体，并任选地还包含可药用赋形剂。40.一种分离的核酸，其编码包含三个互补决定区(CDR)CDRH1、CDRH2和CDRH3的蛋白质，其中CDRH3包含如SEQIDNO：22所示的序列。41.权利要求40的分离的核酸，其中CDRH1包含如SEQIDNO：18所示的序列。42.权利要求40或41的分离的核酸，其中CDRH2包含如SEQIDNO：20所示的序列。43.一种分离的核酸，其编码包含三个互补决定区(CDR)CDRL1、CDRL2和CDRL3的蛋白质，其中CDRL3包含如SEQIDNO：44所示的序列。44.权利要求43的分离的核酸，其中CDRL1包含如SEQIDNO：40所示的序列。45.权利要求43或44的分离的核酸，其中CDRL2包含如SEQIDNO：42所示的序列。46.一种分离的核酸，其编码包含三个互补决定区(CDR)CDRH1、CDRH2和CDRH3的蛋...

【专利技术属性】
技术研发人员：金伯利·A·凯利，朱莉恩·迪马斯特洛玛特欧，
申请(专利权)人：埃缇健康公司DBA泽尔拜尔，
类型：发明
国别省市：美国,US