HIF-1α小分子激活剂在制备用于治疗神经退行性疾病的药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及生物医药技术领域，具体地涉及HIF‑1α小分子激活剂在治疗神经退行性疾病特别是帕金森病中的应用。

Application of HIF-1alpha Small Molecular Activator in the Preparation of Drugs for the Treatment of Neurodegenerative Diseases

The invention relates to the field of biomedical technology, in particular to the application of HIF_1alpha small molecule activator in the treatment of neurodegenerative diseases, especially Parkinson's disease.

【技术实现步骤摘要】
HIF-1α小分子激活剂在制备用于治疗神经退行性疾病的药物中的应用本申请要求2017年8月18日提交的题为“HIF-1α小分子激活剂FG-4592在帕金森病中的应用”的第201710713232.5号中国专利申请以及2018年1月22日提交的题为“HIF-1α小分子激活剂在制备用于治疗神经退行性疾病的药物中的应用”的第201810058933.4号中国专利申请的优先权。
本专利技术涉及生物医药
，具体地涉及HIF-1α小分子激活剂在治疗神经退行性疾病特别是帕金森病中的应用。
技术介绍
神经退行性疾病又称为神经退化性疾病，通常表现为脑或神经组织的结构或功能的进行性丧失。这是目前世界上尚未解决的主要健康问题之一。神经退行性疾病有若干种类型。以帕金森病(PD)为例，其又名震颤麻痹，是一种中老年人常见的神经系统变性疾病，主要病变在黑质和纹状体区域，以运动减少、震颤、肌强直等运动症状及嗅觉减退、便秘、快动眼睡眠行为障碍等非运动症状为本病的主要临床特征。此外，脑血管病、脑炎、抗精神病药物、外伤、中毒等也会导致类似运动减少、震颤、肌强直等运动症状为临床特征的帕金森综合征。WO2004108681A1、CN102977015B公开了下式的化合物以及该化合物用于防治由缺氧诱导因子和/或促红细胞生成素调介疾病的药物的用途：目前，现有技术中主要公开了该化合物的一些制备方法，但尚未公开其在神经退行性疾病特别是帕金森病中的治疗效果。本领域亟需能够有效治疗神经退行性疾病如PD的新药物。
技术实现思路
本专利技术涉及式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗神经退行性疾病的药物中的应用：其中R1选自氢、卤素和C1-6烷基；并且R2选自任选被取代的C6-14芳基-O-基团，其中所述C6-14芳基-O-基团通过其中的氧原子连接至分子的剩余部分。在优选的实施方案中，式(I)所示化合物具有以下结构式(Ia)：在进一步优选的实施方案中，所述神经退行性疾病是帕金森病、帕金森综合征、帕金森叠加综合征、阿尔茨海默病或肌萎缩性侧索硬化症，优选帕金森病。在一实施方案中，所述药物可以用于增加神经元细胞活力，减少细胞凋亡。在又一实施方案中，所述药物可以逆转神经毒性药物引起的细胞线粒体膜电位的下降、ATP含量的下降以及呼吸功能的下降。在另一实施方案中，所述药物可以减少纹状体区域多巴胺能神经元的损伤，增加损伤区域多巴胺及其代谢物的分泌。附图说明图1：MPP+抑制SH-SY5Y细胞增殖，促进细胞凋亡，影响HIF-1α的表达。图2：化合物FG-4592增加SH-SY5Y细胞中HIF-1α的表达并减轻MPP+诱导的细胞损伤。图3：化合物FG-4592处理的多巴胺能神经元中线粒体功能得到明显改善。图4：化合物FG-4592改善了MPTP导致的小鼠行为障碍。图5：化合物FG-4592减少了小鼠纹状体中MPTP诱导的多巴胺能神经元的丢失。具体实施方式以下将对本专利技术进一步详细说明，应理解，所述用语旨在描述目的，而非限制本专利技术。除非另有说明，本文使用的所述技术和科学术语具有与本专利技术所属领域技术人员通常所理解的相同的含义。若存在矛盾，则以本申请提供的定义为准。当以范围、优选范围、或者优选的数值上限以及优选的数值下限的形式表述某个量、浓度或其他值或参数的时候，应当理解相当于具体揭示了通过将任意一对范围上限或优选数值与任意范围下限或优选数值结合起来的任何范围，而不考虑该范围是否具体揭示。除非另有说明，本文所列出的数值范围旨在包括范围的端点和该范围内的所有整数和分数(小数)。术语“约”、“大约”当与数值变量并用时，通常指该变量的数值和该变量的所有数值在实验误差内(例如对于平均值95％的置信区间内)或在指定数值的±10％内，或更宽范围内。术语“任选”或“任选存在”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，当某个基团描述为任选地被取代时，其可以是未被取代的，也可以是被取代的，例如被一个或多个独立地选自本文所述的那些取代基取代。本领域技术人员应当理解，任选还涵盖取代基的种类和数目可以任意选择和组合的含义，只要形成的化合物是稳定的。表述“包含”或与其同义的类似表述“包括”、“含有”和“具有”等是开放性的，不排除额外的未列举的元素、步骤或成分。表述“由...组成”排除未指明的任何元素、步骤或成分。表述“基本上由...组成”指范围限制在指定的元素、步骤或成分，加上任选存在的不会实质上影响所要求保护的主题的基本和新的特征的元素、步骤或成分。应当理解，表述“包含”涵盖表述“基本上由...组成”和“由...组成”。术语“一种(个)或多种(个)”或“至少一种(个)”可以表示一种(个)、两种(个)、三种(个)、四种(个)、五种(个)、六种(个)、七种(个)、八种(个)、九种(个)或更多种(个)。本文所用的术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)、碘(I)。本文所用的术语“取代(的)”指所指定的原子的一个或多个氢被给定的基团的选择代替，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅在这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。本文所指的任选被取代的基团的取代基的实例可以是烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、芳氧基(芳基-O-)、氧代(O＝)、羰基、羧基、氰基、氢、卤素、羟基、氨基、烷基氨基、酰氨基、硝基、SH、SCH3、C(O)CH3、CO2CH3等中的一个或多个。在本文中，“i-j”或类似的表述是指涵盖端点、其中的每个整数以及由其中的整数构成的亚范围的范围。例如，C1-6涵盖C1、C2、C3、C4、C5和C6以及C2-C5、C3-C4等。本文所用的术语“烷基”，不论单独使用或与其他术语组合使用，是指具有特定碳原子数的支化或直链的饱和脂肪族烃基团。除另有注明外，“烷基”是指C1-6烷基。例如，“C1-6烷基”包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基等。本文所述的烷基可以任选地被取代。本文所用的术语“烷氧基”，不论单独使用或与其他术语组合使用，是指上文所述的烷基，其通过氧原子连接到分子的其他部分(烷基-O-)。除另有注明外，“烷氧基”是指C1-6烷氧基。例如，“C1-6烷氧基”包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。本文所述的烷氧基可以任选地被取代。本文所用的术语“环烷基”，不论单独使用或与其他术语组合使用，是指具有特定碳原子数的饱和脂肪族环状烃基团。除另有注明外，“环烷基”是指C3-6环烷基。例如，包括但不限于环丙基、甲基-环丙基、2，2-二甲基-环丁基、2-乙基-环戊基和环己基等。本文所述的环烷基可以任选地被取代。本文所用的术语“芳基”，不论单独使用或与其他术语组合使用，是指表示具有6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的一价芳族或部分芳族的单环、双环或三环烃环(“C6-14芳基”)，特别是具有6个碳原子的环(“C6芳基”)，例如苯基；或者具有9个碳原子的环(“C9芳基”)，例如二氢化茚基或茚基；或者具有10个碳原子的环(“C10芳基”)，例如萘基；或者是具有13个碳原子的环(“C13芳基”)，例如本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗神经退行性疾病的药物中的应用：

【技术特征摘要】
2017.08.18 CN 2017107132325;2018.01.22 CN 201810051.式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗神经退行性疾病的药物中的应用：其中R1选自氢、卤素和C1-6烷基；并且R2选自任选被取代的C6-14芳基-O-基团，其中所述C6-14芳基-O-基团通过其中的氧原子连接至分子的剩余部分。2.权利要求1的应用，其特征在于，所述任选被取代的C6-14芳基-O-基团的取代基是烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、芳氧基、氧代、羰基、羧基、氰基、氢、卤素、羟基、氨基、烷基氨基、酰氨基、硝基、SH、SCH3、C(O)CH3、CO2CH3中的一个或多个。3.权利要求1或2的应用，其特征在于，式(I)所示的化合物具有式(...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴云成，尹慧勇，李璇，
申请(专利权)人：上海市第一人民医院，
类型：发明
国别省市：上海,31