酪醇酚酸酯类化合物的制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了酪醇酚酸酯类化合物的制备方法和应用，属于生物医药技术领域，对酪醇的化学结构进行了衍生化，在其结构中引入了酚酸，其结构与酪醇相比有较大差异，且具有较好的抗氧化作用。本发明专利技术还提供了酪醇酚酸酯的制备方法，即以酪醇、三苯基磷和酚酸为原料，氮气保护下加入四氢呋喃，冰浴下滴加偶氮二甲酸二异丙酯，反应后经柱层析即得酪醇酚酸酯类化合物。本制备方法操作简单，不需要对酚酸和酪醇的酚羟基进行保护与脱保护，一步反应得到目标化合物，收率较高，环境友好，本发明专利技术公开的酪醇酚酸酯用于抗氧化作用。

【技术实现步骤摘要】
酪醇酚酸酯类化合物的制备方法和应用
本专利技术涉及生物医药
，尤其是涉及酪醇酚酸酯类化合物的制备方法和应用。技术背景酪醇(Tyrosol)又名对羟基苯乙醇，是红景天属植物中广泛存在的一种成分，是红景天苷的苷元，同时也是橄榄油中含有的主要酚类化合物之一。由于它的抗氧化能力使其具有多种药理作用，尤其擅长清除毒性较大的羟基自由基，酪醇作为神经保护剂拮抗Aβ和抑制多巴胺能神经元细胞凋亡，从而有效地预防阿尔茨海默病和帕金森病，酪醇可以有效地延长寿命，保护心脏，还可以预防肿瘤的发生。酪醇性质温和，几乎没有毒副作用，在医药和食品领域具有广阔的应用前景，近年来受到全世界研究者的关注。然而差的药物动力学表现阻止了酪醇的应用，因此对其进行结构修饰是药物化学领域的研究热点。目前，酪醇酚酸酯类化合物主要由以下方式获得：(1)酚羟基保护的酚酸与氯化亚砜反应制备成酚酸酰氯后再与酪醇反应，再脱保护基制备得到酪醇酚酸酯。这种方法的缺点是制备的酚酸酰氯反应活性太高，不稳定易分解，而且选择性差，与酪醇醇羟基反应的同时还与酪醇的酚羟基反应，还需要保护和脱保护，目标物的收率较低；(2)以酚酸和酪醇为原料，利用二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶制备得到酪醇酚酸酯，但副反应严重，收率很低。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供酪醇酚酸酯类化合物的制备方法和应用，制备方法操作简单，不需要对酚酸和酪醇的酚羟基进行保护与脱保护，一步反应得到目标化合物，收率较高，环境友好，本专利技术公开的酪醇酚酸酯用于抗氧化作用。本专利技术针对
技术介绍
中提到的问题，采取的技术方案为：一种酪醇酚酸酯类化合物，其结构式如下：酪醇酚酸酯类化合物为：3,4-二羟基苯甲酸-4-羟基苯乙酯、3,5-二羟基苯甲酸-4-羟基苯乙酯、2,3-二羟基苯甲酸-4-羟基苯乙酯、2,4-二羟基苯甲酸-4-羟基苯乙酯、2,5-二羟基苯甲酸-4-羟基苯乙酯、3,4,5-三羟基苯甲酸-4-羟基苯乙酯、3,4-二羟基苯乙酸-4-羟基苯乙酯、3-甲氧基-4-羟基苯甲酸-4-羟基苯乙酯、3,5-二甲氧基-4-羟基苯甲酸-4-羟基苯乙酯、4-羟基苯甲酸-4-羟基苯乙酯、4-羟基苯丙酸-4-羟基苯乙酯、6-羟基-2,5,7,8-四甲基色烷-2-羧酸-4-羟基苯乙酯、3-甲氧基-4-羟基肉桂酸-4-羟基苯乙酯、3,4,5-三甲氧基肉桂酸-4-羟基苯乙酯、4-羟基肉桂酸-4-羟基苯乙酯、3,4-二羟基肉桂酸-4-羟基苯乙酯、3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酸-4-羟基苯乙酯。酪醇酚酸酯类化合物的制备方法，包括以下步骤：步骤一：以酪醇、三苯基磷和酚酸为原料，氮气保护下加入四氢呋喃，0℃下滴加偶氮二甲酸二异丙酯，滴毕后撤去冰浴，室温下搅拌反应，反应完毕后蒸干反应液，乙酸乙酯溶解后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤3次，用饱和氯化钠水溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥、抽滤除盐、浓缩得浓缩物；本制备方法操作简单，不需要对酚酸和酪醇的酚羟基进行保护与脱保护，仅需一步酯化反应即得到目标化合物粗产物，收率较高，环境友好；步骤二：将浓缩物经凝胶柱层析分离，得酪醇酚酸酯类化合物；酪醇酚酸酯类化合物会较快的从柱中流出，而反应物中的小分子等杂质分子则流出速度较慢，从而可以得到较为纯净的酪醇酚酸酯类化合物，提高酪醇酚酸酯类化合物的得率与含量。作为优选，步骤一中酪醇、酚酸、三苯基磷、偶氮二甲酸二异丙酯和四氢呋喃的反应摩尔比为1:1:1-1.5:1-1.5:30-37。作为优选，步骤一中的酚酸为：3,4-二羟基苯甲酸、3,5-二羟基苯甲酸、2,3-二羟基苯甲酸、2,4-二羟基苯甲酸、2,5-二羟基苯甲酸、3,4,5-三羟基苯甲酸、3,4-二羟基苯乙酸、3-甲氧基-4-羟基苯甲酸、3,5-二甲氧基-4-羟基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、4-羟基苯丙酸、6-羟基-2,5,7,8-四甲基色烷-2-羧酸、3-甲氧基-4-羟基肉桂酸、3,4,5-三甲氧基肉桂酸、4-羟基肉桂酸、3,4-二羟基肉桂酸、3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酸。作为优选，步骤一中反应时间为20-50小时。作为优选，步骤一中乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液的量均为四氢呋喃体积的10-15倍。进一步地，乙酸乙酯中含有7.5-7.6‰的N-苯基吡咯烷、1.0-1.1‰的碳酸二甲酯，乙酸乙酯中添加特殊配比的N-苯基吡咯烷、碳酸二甲酯可以增强对酪醇酚酸酯类化合物的持留能力，极性很小的乙酸乙酯与水分子主要以偶极-偶极这种相对较弱的相互作用结合，一方面，乙酸乙酯中N-苯基吡咯烷、碳酸二甲酯的存在可使水溶液体系的极性进一步增强，而使乙酸乙酯的溶解度更小，降低酪醇酚酸酯类化合物分散于水相中的乙酸乙酯的量，另一方面，依据相似相容原理，碳酸二甲酯与乙酸乙酯中的酯基可以在一定程度上增加酪醇酚酸酯类化合物在乙酸乙酯中的溶解度，从而降低酪醇酚酸酯类化合物通过饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液造成的散失，提高产物的产率与产量，降低制备成本。作为优选，步骤二中柱层析分离所用的溶剂为二氯甲烷或甲醇或二氯甲烷、甲醇按1:1体积比配制而成的混合溶剂。酪醇酚酸酯类化合物在抗氧化制剂方面的应用；将酪醇经过修饰后制备得到酪醇酚酸酯类化合物，其药物动力学获得了显著的提升，其对羟基自由基的清除作用得到大大增强，可以有效地延长寿命，保护心脏，还可以预防肿瘤的发生。与现有技术相比，本专利技术的优点在于：1)本制备方法操作简单，不需要对酚酸和酪醇的酚羟基进行保护与脱保护，仅需一步酯化反应即得到目标化合物粗产物，收率较高，环境友好；2)乙酸乙酯中含有N-苯基吡咯烷、碳酸二甲酯，不仅有助于降低乙酸乙酯的溶解度，降低酪醇酚酸酯类化合物分散于水相中的乙酸乙酯的量，同时还可以增加酪醇酚酸酯类化合物在乙酸乙酯中的溶解度，提高产物的产率与产量，降低制备成本，而且碳酸二甲酯的水解产物可以有效降低酪醇酚酸酯类化合物的水解程度，有效保存目标产物的含量；3)将酪醇经过修饰后制备得到酪醇酚酸酯类化合物，其药物动力学获得了显著的提升，其对羟基自由基的清除作用得到大大增强，可以有效地延长寿命，保护心脏，还可以预防肿瘤的发生。具体实施方式下面通过实施例对本专利技术方案作进一步说明：实施例1：3,4-二羟基苯甲酸-4-羟基苯乙酯的制备方法为：在反应器中持续通入氮气以保护反应，依次加入4mmol酪醇、4mmol三苯基磷和4mmol3,4-二羟基苯甲酸，然后加入10mL四氢呋喃，在0℃温度下逐滴滴加6mmol偶氮二甲酸二异丙酯，滴加完毕后撤去冰浴，升温至室温后搅拌反应20小时，反应完毕后密闭蒸干反应液，以140mL乙酸乙酯溶解后用150mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤3次，然后用150mL饱和氯化钠水溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥、抽滤除盐、浓缩得浓缩物；将浓缩物以二氯甲烷为溶剂进行柱层析，分离得3,4-二羟基苯甲酸-4-羟基苯乙酯，得率为76％。实施例2：3,5-二羟基苯甲酸-4-羟基苯乙酯的制备方法为：于N2保护下称取酪醇4mmol置于反应瓶中，接着加入4mmol三苯基磷，随后加入3,5-二羟基苯甲酸5mmol，加入10mL四氢呋喃，于0℃搅拌下滴加5mmol偶氮二甲酸二异丙酯，滴毕后室温反应40小时，反应结束后蒸干反应液，加入150mL乙酸乙酯溶解后用140mL饱和碳酸氢钠水溶本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.酪醇酚酸酯类化合物的制备方法，其特征在于：所述酪醇酚酸酯类化合物的制备方法包括：步骤一：以酪醇、三苯基磷和酚酸为原料，氮气保护下加入四氢呋喃，0℃下滴加偶氮二甲酸二异丙酯，滴毕后撤去冰浴，室温下搅拌反应，反应完毕后蒸干反应液，乙酸乙酯溶解后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤3‑4次，用饱和氯化钠水溶液洗涤3‑4次，无水硫酸钠干燥、抽滤除盐、浓缩得浓缩物；步骤二：将浓缩物经凝胶柱层析分离，得酪醇酚酸酯类化合物。

【技术特征摘要】
1.酪醇酚酸酯类化合物的制备方法，其特征在于：所述酪醇酚酸酯类化合物的制备方法包括：步骤一：以酪醇、三苯基磷和酚酸为原料，氮气保护下加入四氢呋喃，0℃下滴加偶氮二甲酸二异丙酯，滴毕后撤去冰浴，室温下搅拌反应，反应完毕后蒸干反应液，乙酸乙酯溶解后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤3-4次，用饱和氯化钠水溶液洗涤3-4次，无水硫酸钠干燥、抽滤除盐、浓缩得浓缩物；步骤二：将浓缩物经凝胶柱层析分离，得酪醇酚酸酯类化合物。2.根据权利要求1所述的酪醇酚酸酯类化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤一中酪醇、酚酸、三苯基磷、偶氮二甲酸二异丙酯和四氢呋喃的反应摩尔比为1:1:1-1.5:1-1.5:30-37。3.根据权利要求1所述的酪醇酚酸酯类化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤一中反应时间为20-50小时。4.根据权利要求1所述的酪醇酚酸酯类化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤一中乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液的量均为四氢呋喃体积的10-15倍。5.根据权利要求1所述的酪醇酚酸酯类化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤一中的乙酸乙酯中含有7.5-7.6‰的N-苯基吡咯烷、1.0-1.1‰的碳酸二甲酯。6.根据权利要求1所述的酪醇酚酸酯类化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤二中柱层析分离所用的溶剂为二氯甲烷或甲醇或二氯甲烷和甲醇按1:1体积比配制而成的混合溶剂。7.根据权利要求1所述的酪醇酚酸酯类化合物的制备方法和应用，其特征在于：所述步骤一中的酚酸为：3,4-二羟基苯甲酸、...

【专利技术属性】
技术研发人员：臧皓，沈鹏，张露云，徐倩，郭鑫，耿晓宇，刘雪坤，徐晶，夏广清，朱俊义，
申请(专利权)人：通化师范学院，
类型：发明
国别省市：吉林,22