用于评估肿瘤突变负荷的方法和系统技术方案

公开了评估来自受试者的样品例如肿瘤样品或源自肿瘤的样品中的肿瘤突变负荷的方法。

Methods and Systems for Evaluating Mutation Load of Tumors

Methods for assessing the mutation load of tumors in samples from subjects, such as tumors or from tumors, are disclosed.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于评估肿瘤突变负荷的方法和系统相关申请的交叉引用本申请要求2016年2月29日提交的美国临时申请No.62/301,534的权益。上述申请的内容以引用的方式整体并入本文。专利
本专利技术涉及评估基因改变诸如肿瘤突变负荷的方法。专利技术背景癌细胞在癌症发展和进展期间累积突变。这些突变可以是DNA修复、复制或修饰的固有功能失常或暴露于外部诱变剂的结果。某些突变赋予癌细胞生长优势，并且在癌症出现的组织的微环境中被正向选择。虽然优势突变的选择有助于肿瘤发生，但是随着突变发展，产生肿瘤新抗原和随后的免疫识别的可能性也会增加(Gubin和Schreiber.Science350:158-9,2015)。因此，如通过全外显子组测序(WES)所测量的总突变负荷可用于指导患者治疗决策，例如，预测对癌症免疫疗法的持久响应。然而，将基因组研究转变为常规临床实践仍然存在问题，因为全外显子组测序不是广泛可用的并且是昂贵、耗时和技术上具有挑战性的。因此，仍然存在对新型方法的需要，所述方法包括靶向基因组或外显子组子集的基因组谱分析(genomicprofiling)，以精确地测量肿瘤样品中的突变负荷。专利技本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种评估样品(例如，肿瘤样品或源自肿瘤的样品)中的肿瘤突变负荷的方法，所述方法包括：a)从所述样品中提供亚基因组间隔(例如，编码亚基因组间隔)集合的序列，例如核苷酸序列，其中所述亚基因组间隔集合来自预定的基因集合；以及b)确定所述肿瘤突变负荷的值，其中所述值是所述亚基因组间隔集合中体细胞改变(例如，一个或多个体细胞改变)的数量的函数，其中所述改变的数量排除：(i)亚基因组间隔中的功能改变；以及(ii)亚基因组间隔中的种系改变，从而评估所述样品中的所述肿瘤突变负荷。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.02.29 US 62/301,5341.一种评估样品(例如，肿瘤样品或源自肿瘤的样品)中的肿瘤突变负荷的方法，所述方法包括：a)从所述样品中提供亚基因组间隔(例如，编码亚基因组间隔)集合的序列，例如核苷酸序列，其中所述亚基因组间隔集合来自预定的基因集合；以及b)确定所述肿瘤突变负荷的值，其中所述值是所述亚基因组间隔集合中体细胞改变(例如，一个或多个体细胞改变)的数量的函数，其中所述改变的数量排除：(i)亚基因组间隔中的功能改变；以及(ii)亚基因组间隔中的种系改变，从而评估所述样品中的所述肿瘤突变负荷。2.一种评估样品(例如，肿瘤样品或源自肿瘤的样品)中的肿瘤突变负荷的方法，所述方法包括：(i)从所述样品中获取包括多个肿瘤成员的文库；(ii)使所述文库与诱饵集合接触以提供选择的肿瘤成员，其中所述诱饵集合与所述肿瘤成员杂交，从而提供文库捕获；(iii)例如通过下一代测序方法，从所述文库捕获中获取来自肿瘤成员的包含改变(例如，体细胞改变)的亚基因组间隔(例如，编码亚基因组间隔)的读段；(iv)通过比对方法来比对所述读段；(v)将来自所述读段的核苷酸值分配给预选的核苷酸位置；(vi)从所述分配的核苷酸位置集合中选择亚基因组间隔集合，其中所述亚基因组间隔集合来自预定的基因集合；以及(vii)确定所述肿瘤突变负荷的值，其中所述值是所述亚基因组间隔集合中体细胞改变(例如，一个或多个体细胞改变)的数量的函数，其中所述改变的数量排除：(a)亚基因组间隔中的功能改变；以及(b)亚基因组间隔中的种系改变，从而评估所述样品中的所述肿瘤突变负荷。3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述预定的基因集合不包括整个基因组或整个外显子组。4.如权利要求1或2所述的方法，其中所述亚基因组间隔集合不包括整个基因组或整个外显子组。5.如权利要求1或2所述的方法，其中所述值表示为所述预定的基因集合，例如所述预定的基因集合的编码区的函数。6.如权利要求1或2所述的方法，其中所述值表示为测序的所述亚基因组间隔，例如测序的所述编码亚基因组间隔的函数。7.如权利要求1或2所述的方法，其中所述值表示为每个预选单位的体细胞改变的数量的函数，例如表示为每兆碱基的体细胞改变的数量的函数。8.如权利要求1或2所述的方法，其中所述值表示为所述预定的基因集合，例如所述预定的基因集合的编码区的预选数量位置中的体细胞改变的数量的函数。9.如权利要求1或2所述的方法，其中所述值表示为测序的所述亚基因组间隔(例如，编码亚基因组间隔)的预选数量的位置中的体细胞改变的数量的函数。10.如权利要求1或2所述的方法，其中所述值表示为所述预定的基因集合，例如所述预定的基因集合的编码区中每兆碱基的体细胞改变的数量的函数。11.如权利要求1或2所述的方法，其中所述值表示为测序的所述亚基因组间隔(例如，编码亚基因组间隔)中每兆碱基的改变的数量的函数。12.如权利要求1或2所述的方法，其中将所述肿瘤突变负荷外推至所述基因组的较大部分，例如外推至整个外显子组或整个基因组。13.如权利要求1或2所述的方法，其中所述样品来自受试者，例如患有癌症的受试者，或正在接受或已接受疗法的受试者。14.如权利要求1或2所述的方法，所述肿瘤突变负荷表示为例如来自参考群体的样品中的所述肿瘤突变负荷之中的百分位数，所述参考群体例如与所述受试者患有相同类型癌症的患者、或正在接受或已接受与所述受试者相同类型疗法的患者的参考群体。15.如权利要求1或2所述的方法，其中所述功能改变是与参考序列例如野生型或未突变的序列相比，对细胞分裂、生长或存活具有影响例如促进细胞分裂、生长或存活的改变。16.如权利要求1或2所述的方法，其中所述功能改变本身通过包括在功能改变的数据库例如COSMIC数据库(cancer.sanger.ac.uk/cosmic；Forbes等Nucl.AcidsRes.2015；43(D1):D805-D811)中来鉴定。17.如权利要求1或2所述的方法，其中所述功能改变是具有已知功能状态，例如作为COSMIC数据库中已知体细胞改变而存在的改变。18.如权利要求1或2所述的方法，其中所述功能改变是具有可能的功能状态，例如肿瘤抑制基因中的截短的改变。19.如权利要求1或2所述的方法，其中所述功能改变是司机突变，例如，例如通过增加细胞存活或繁殖而为其微环境中的克隆提供选择性优势的改变。20.如权利要求1或2所述的方法，其中所述功能改变是能够引起克隆扩增的改变。21.如权利要求1或2所述的方法，其中所述功能改变是能够引起以下的一种或多种的改变：(a)生长信号自给自足；(b)抗生长信号减少，例如对抗生长信号不灵敏；(c)细胞凋亡减少；(d)复制潜力增加；(e)持续的血管生成；或(f)组织浸润或转移。22.如权利要求1或2所述的方法，其中所述功能改变不是乘客突变，例如是对克隆的适应性具有可检测影响的改变。23.如权利要求1或2所述的方法，其中所述功能改变不是意义不明变体(VUS)，例如不是其致病性既不能被确认也不能被排除的改变。24.如权利要求1或2所述的方法，其中排除所述预定的基因集合中的预选基因(例如，肿瘤基因)中的多个(例如，10％、20％、30％、40％、50％或75％或更多)功能改变。25.如权利要求1或2所述的方法，其中排除所述预定的基因集合中的预选基因(例如，肿瘤基因)中的所有功能改变。26.如权利要求1或2所述的方法，其中排除所述预定的基因集合中的多个预选基因(例如，肿瘤基因)中的多个功能改变。27.如权利要求1或2所述的方法，其中排除所述预定的基因集合中的所有基因(例如，肿瘤基因)中的所有功能改变。28.如权利要求1或2所述的方法，其中通过使用一种方法来排除所述种系改变，所述方法不使用与匹配的正常序列比较。29.如权利要求1或2所述的方法，其中通过包括使用SGZ算法的方法来排除所述种系改变。30.如权利要求1或2所述的方法，其中所述种系改变本身通过包括在种系改变的数据库例如dbSNP数据库(www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/index.html；Sherry等NucleicAcidsRes.2001；29(1):308-311)中来鉴定。31.如权利要求1或2所述的方法，其中所述种系改变本身通过包括在ExAC数据库的两个或更多个计数(exac.broadinstitute.org；ExomeAggregationConsortium等“Analysisofprotein-codinggeneticvariationin60,706humans,”bioRxivpreprint.2015年10月30日)中来鉴定。32.如权利要求1或2所述的方法，其中所述种系改变是单核苷酸多态性(SNP)、碱基取代、插入缺失或沉默突变(例如，同义突变)。33.如权利要求1或2所述的方法，其中所述种系改变本身通过包括在千人基因组计划数据库(www.1000genomes.org；McVean等Nature.2012；491,56–65)中来鉴定。34.如权利要求1或2所述的方法，其中所述种系改变本身通过包括在ESP数据库(外显子组变异数据库，NHLBIGO外显子组测序计划(ESP)，Seattle,WA(evs.gs.washington.edu/EVS/)中来鉴定。35.如权利要求1或2所述的方法，其中所述体细胞改变是...

【专利技术属性】
技术研发人员：Z·R·查尔默斯，C·F·康奈利，D·法布里齐奥，G·M·弗兰普顿，P·赫格德，M·科瓦内茨，P·J·史蒂芬斯，J·X·孙，R·耶伦斯基，
申请(专利权)人：基础医疗股份有限公司，基因泰克公司，
类型：发明
国别省市：美国,US