可生物降解型软组织填充物制造技术

提供了软组织填充物和修复软组织缺损的方法，所述软组织填充物包含氨基酸衍生的可生物降解型聚碳酸酯‑尿烷。所述可生物降解型软组织填充物包括多孔支架，所述多孔支架是以下项的反应产物：a)二乙烯基寡聚物组分，其包含碳酸酯衍生的二乙烯基寡聚物以及任选地醚衍生的二乙烯基寡聚物，所述碳酸酯衍生的二乙烯基寡聚物是赖氨酸衍生的二异氰酸酯、乙烯基偶联剂和聚碳酸酯的反应产物，其中所述醚衍生的二乙烯基寡聚物是赖氨酸衍生的二异氰酸酯、乙烯基偶联剂和醚的反应产物；b)至少一种阴离子单体；以及c)至少一种疏水性单体。(a):(b+c)的摩尔比在约1:≥21与约1:30之间，所述软组织填充物具有>75％的孔隙率；和在约1kPa与约50kPa之间的压缩模量。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】可生物降解型软组织填充物相关申请本申请要求于2017年2月17日提交的美国临时专利申请号62/296146的优先权。
本申请涉及软组织填充物。
技术介绍
用于结缔和/或脂肪软组织的软组织填充物用于医学和美容应用中以矫正各种软组织缺损或增强外观。软组织缺损可能由诸如软组织肿瘤切除术、先天性异常、创伤和衰老等各种病状引起。除了植入物(诸如基于硅酮的植入物)或使用患者自身的脂肪作为软组织填充物之外，各种化合物已被用作软组织填充物，包括透明质酸、胶原蛋白以及生物合成聚合物(例如聚-L-乳酸、羟基磷灰石钙和聚甲基丙烯酸甲酯)。可商购的各种可注射真皮软组织填充物的非限制性例子是透明质酸(例如RestylaneTM和JuvédermTM)；胶原蛋白(例如ZydermTM、ZyplastTM)，以及生物合成聚合物(例如RadiesseTM(羟基磷灰石钙)；EllanséTM(聚己内酯)；SculptraTM(聚-L-乳酸)。这些填充物通常是可注射的。这些方法有各种缺点。天然材料在采购和控制以及材料一致性方面可能存在问题。成形植入物必须预先设定尺寸并且不具有其他填充物例如像可注射填充物提供的柔性。患者自身组织的使用可使手术程序进一步复杂化并且可能与更多的术后并发症相关联。另外，在软组织填充物用于解决医学问题的情况下，这些软组织填充物通常不能充分解决美容问题。不良美容效果特别成问题的一个领域是修复由乳腺癌或其治疗引起的乳房组织缺损后的治疗。乳腺癌是最常被诊断出的癌症，并且是加拿大女性癌症死亡的第二大原因。2015年，大约有25,000名加拿大女性被诊断患有乳腺癌(加拿大癌症协会(CanadianCancerSociety))，占所有新发癌症病例的26％。在经过几项随机对照试验确认用辐射的保乳手术(BCS)的安全性和有效性后，它已替代乳房切除术成为乳腺癌最常见的手术程序。由于改进了治疗，现在预计大多数乳腺癌存活者都具有较长的预期寿命，并伴有良好的生活质量。然而，在经历BCS的患者中通常观察到不良的美容术和不规则的软组织缺损。在损害患者美学外观的同时，软组织缺损是心理困扰的主要来源，这强调越来越需要矫正/修复技术来解决这些美容问题。由于可商购的合成植入物是以预定尺寸制造的，所以它们不适合重建不同尺寸的部分乳房变形并且仅用于乳房切除术后环境中的完全乳房重建。已经探索了几种手术技术来解决这种尚未满足的需求。例如，有许多可用的肿瘤整形(oncoplastic)手术技术，诸如局部组织重排、对侧乳房缩小术和皮瓣手术。然而，高并发症发生率和成本(较长的手术时间和住院时间)是缺点。局部组织重排虽然展现出较低的并发症发生率和美容上更可接受的结果，但不适合于切除术后乳房脂肪过多且乳房组织不足的患者。此外，为了实现对称性，高达40％的这些患者需要对侧乳房缩小术，因此增加了整个手术时间和两个乳房的并发症。组织重排也可能使对阳性手术切缘的修正(在需要时)复杂化。由于无法准确地确定所涉及的边缘，这可导致进行乳房切除术的决定。对于具有小乳房或显著组织缺失的患者，建议采用带蒂皮瓣手术(例如背阔肌皮瓣)。这种重建技术的优点是不需要对侧乳房缩小术以及外科医生在没有美容损害的情况下更积极地进行乳房组织切除术的能力。然而，广泛的手术解剖、较长的手术和恢复时间、供体部位并发症、高成本以及由于皮肤颜色和质地的潜在差异导致的美学局限是皮瓣手术的主要缺点。自体脂肪转移也已被用于填充BCS后的乳房缺损。然而，该技术由于新生儿脂肪坏死(cytosteatonecrosis)而提供临时解决方案。更新近的重建方法包括使用脂肪来源再生细胞(ADRC)富集的脂肪移植物(CytoriTherapeuticsInc.)、富血小板血浆(PRP)脂肪移植物、PRP凝胶或真皮移植物(Alloderm，LifeCellCorp.)，它们显示出改善的美容效果。然而，这些技术还处于起步阶段。仍然需要用于部分乳房重建和软组织填充物的改进和/或替代方法。
技术实现思路
本公开文本提供了可生物降解型软组织填充物，其包括多孔支架，所述多孔支架是以下项的反应产物：a)二乙烯基寡聚物组分，其包含碳酸酯衍生的二乙烯基寡聚物以及任选地醚衍生的二乙烯基寡聚物，所述碳酸酯衍生的二乙烯基寡聚物是赖氨酸衍生的二异氰酸酯、乙烯基偶联剂和聚碳酸酯的反应产物，其中所述醚衍生的二乙烯基寡聚物是赖氨酸衍生的二异氰酸酯、乙烯基偶联剂和醚的反应产物；b)至少一种阴离子单体；以及c)至少一种疏水性单体。(a):(b+c)的摩尔比在约1:≥21与约1:30之间，软组织填充物具有>75％的孔隙率；和在约1kPa与约50kPa之间的压缩模量。在一个实施方案中，阴离子单体可以是甲基丙烯酸并且/或者疏水性单体是甲基丙烯酸甲酯。在一个实施方案中，组分(a)是碳酸酯衍生的二乙烯基寡聚物，并且(a)、(b)和(c)在至少一种致孔剂(d)的存在下反应，并且组合的(a)、(b)和(c)占反应混合物的约5wt％与20wt％之间，并且(d)占反应混合物的≥80wt％与约95wt％之间。在另一个实施方案中，二乙烯基寡聚物组分包含碳酸酯衍生的二乙烯基寡聚物和醚衍生的二乙烯基寡聚物。在该实施方案中，(a)、(b)和(c)可以在至少一种致孔剂(d)的存在下反应，并且组合的(a)、(b)和(c)占反应混合物的约5wt％至25wt％之间，并且(d)占反应混合物的>75wt％至约95wt％之间。在一个实施方案中，(d)占反应混合物的≥80wt％与约95wt％之间。碳酸酯衍生的二乙烯基寡聚物与醚衍生的二乙烯基寡聚物的摩尔比合适地在约1:100至50:50之间，优选为约10:90。在一个实施方案中，如上所述的软组织填充物具有约10kPa与约40kPa之间的压缩模量。在各种实施方案中，如上所述的软组织填充物展现出约100％与约300％之间、150％至300％，且更优选约200％与约250％之间的溶胀性。软组织填充物可包含选自抗氧化剂、交联剂、增塑剂或成核剂的一种或多种添加剂。软组织填充物可以是呈球团的形式。球团的干体积可以在.1mm3与100mm3之间，优选在1mm3与75mm3之间，更优选为50-60mm3±10mm3。软组织填充物还可包含治疗剂、生物活性剂和细胞中的一种或多种。在一个实施方案中，软组织填充物是可注射的。在一个实施方案中，软组织填充物是乳房组织填充物。还提供了修复有需要的患者的软组织缺损的方法，所述方法包括在软组织缺损部位处植入如上所述的软组织填充物。所述方法还可包括在植入之前使软组织填充物水合。软组织缺损可以是在结缔和/或脂肪和/或纤维软组织中。在一个实施方案中，软组织缺损在乳房中，并且可以是乳房肿瘤切除术或乳房组织活检的结果。还提供了一种包括氨基酸衍生的可生物降解型聚碳酸酯-尿烷支架的软组织填充物，其具有约80％与约95％之间的孔隙率、约1kPa与约50kPa之间的压缩模量、约100％与约300％之间的溶胀能力和50mm3±25mm3的干体积。附图说明在参考附图的以下详细描述中，本专利技术的优选实施方案的这些和其他特征将变得更加清楚，其中：图1示出了在二月桂酸二丁基锡(DBDL)催化剂的存在下基于醚的二乙烯基寡聚物(E-DV本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种可生物降解型软组织填充物，其包括多孔支架，所述多孔支架是以下项的反应产物：a)二乙烯基寡聚物组分，其包含碳酸酯衍生的二乙烯基寡聚物以及任选地醚衍生的二乙烯基寡聚物，所述碳酸酯衍生的二乙烯基寡聚物是赖氨酸衍生的二异氰酸酯、乙烯基偶联剂和聚碳酸酯的反应产物，其中所述醚衍生的二乙烯基寡聚物是赖氨酸衍生的二异氰酸酯、乙烯基偶联剂和醚的反应产物；b)至少一种阴离子单体；以及c)至少一种疏水性单体；其中(a):(b+c)的摩尔比在约1:≥21与约1:30之间；其中所述软组织填充物具有>75％的孔隙率；并且其中所述软组织填充物具有约1kPa与约50kPa之间的压缩模量。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.02.17 US 62/296,1461.一种可生物降解型软组织填充物，其包括多孔支架，所述多孔支架是以下项的反应产物：a)二乙烯基寡聚物组分，其包含碳酸酯衍生的二乙烯基寡聚物以及任选地醚衍生的二乙烯基寡聚物，所述碳酸酯衍生的二乙烯基寡聚物是赖氨酸衍生的二异氰酸酯、乙烯基偶联剂和聚碳酸酯的反应产物，其中所述醚衍生的二乙烯基寡聚物是赖氨酸衍生的二异氰酸酯、乙烯基偶联剂和醚的反应产物；b)至少一种阴离子单体；以及c)至少一种疏水性单体；其中(a):(b+c)的摩尔比在约1:≥21与约1:30之间；其中所述软组织填充物具有>75％的孔隙率；并且其中所述软组织填充物具有约1kPa与约50kPa之间的压缩模量。2.如权利要求1所述的软组织填充物，其中所述阴离子单体是甲基丙烯酸并且/或者所述疏水性单体是甲基丙烯酸甲酯。3.如权利要求1或2所述的软组织填充物，其中组分(a)是碳酸酯衍生的二乙烯基寡聚物，并且其中(a)、(b)和(c)在至少一种致孔剂(d)的存在下反应，并且其中组合的(a)、(b)和(c)占反应混合物的约5wt％与20wt％之间，并且(d)占反应混合物的≥80wt％与约95wt％之间。4.如权利要求1或2所述的软组织填充物，其中所述二乙烯基寡聚物组分包含所述碳酸酯衍生的二乙烯基寡聚物和所述醚衍生的二乙烯基寡聚物。5.如权利要求4所述的软组织填充物，其中(a)、(b)和(c)在至少一种致孔剂(d)的存在下反应，并且其中组合的(a)、(b)和(c)占反应混合物的约5wt％至25wt％之间，并且(d)占所述反应混合物的>75wt％至约95wt％之间。6.如权利要求5所述的软组织填充物，其中(d)占反应混合物的≥80wt％与约95wt％之间。7.如权利要求4至6中任一项所述的软组织填充物，其中所述碳酸酯衍生的二乙烯基寡聚物与所述醚衍生的二乙烯基...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·桑特蕾，S·莎菲珀，L·W·里昂，
申请(专利权)人：多伦多大学管理委员会，大学健康网络，
类型：发明
国别省市：加拿大,CA