一种发卡林醇类化合物对映异构体及其合成方法及应用技术

本发明专利技术涉及一种发卡林醇类化合物对映异构体及其合成方法和应用。所述发卡林醇类化合物对映异构体的结构通式如I、II所示。本发明专利技术通过混合锌试剂、卤化物、手性BINOL试剂和Ti试剂，在特定条件下实现1,3‑二炔类化合物对醛的不对称加成，高选择性地合成系列特定结构的发卡林醇类化合物的对映异构体，两个异构体中的一个异构体具有更强的抗HeLa肿瘤细胞增殖活性，两个对映异构体不同比例混合组分与其抗肿瘤细胞活性的IC50值呈现线性关系。本方法合成反应条件温和，手性试剂原料简单易得，立体选择性高，适合于此类手性发卡林醇类化合物的制备及规模化生产。

An Enantiomer of Haikalinol Compounds and Its Synthesis Method and Application

The invention relates to an enantiomer of haircarbinol compounds and a synthesis method and application thereof. The general structural formulas of the enantiomers of the hairpin alcohols are shown in I and II. By mixing zinc reagent, halide, chiral BINOL reagent and Ti reagent, the asymmetric addition of 1,31089 There was a linear relationship between the IC50 value of the mixed fraction and its anti-tumor activity. This method has mild reaction conditions, easy to obtain chiral reagent materials and high stereoselectivity. It is suitable for the preparation and large-scale production of such chiral hairpin alcohols.

【技术实现步骤摘要】
一种发卡林醇类化合物对映异构体及其合成方法及应用
本专利技术属于医药化工领域，具体地说，涉及联二萘酚(BINOL)配体催化合成发卡林醇类化合物对映异构体方法及其在抗HeLa肿瘤细胞方面的应用。
技术介绍
手性发卡林醇类化合物具有共轭二炔醇类结构，在抗肿瘤，神经保护，抗真菌和抗炎等方面有显著的生物活性，具有巨大的潜在研究价值。其特定构型和其生物活性之间存在很大关系，但由于受到该类化合物结构种类的限制，其生物活性研究也受到限制，尤其是手性发卡林醇类化合物的立体结构对HeLa肿瘤细胞的抗增殖活性影响尚未见报道。目前，对手性共轭二炔醇类化合物的化学合成，主要包括二种方法：一种常用方法是先制备关键中间体手性炔丙醇，再通过炔丙醇与单炔烃之间的偶联反应来合成手性二炔醇类似物；另一种方法是直接通过1,3-二炔类化合物对羰基化合物的不对称加成反应合成。后者能在新碳-碳键形成的同时形成手性中心，在操作步骤上更为快捷，但是由于两个碳-碳三键共轭相连，其反应活性限制了在化学合成中的应用。在通过1,3-二炔类化合物对醛的不对称加成反应合成发卡林醇类化合物的方法中，较成功的催化体系主要有两个：一个是手性BINOL催化体系，另一个是手性氨基醇配体催化体系。其中，手性BINOL催化体系一般可直接使用商业可得的(S)-BINOL和(R)-BINOL原料；而手性氨基醇配体催化体系一般有两个手性中心，需要多步合成目标配体。然而，在手性BINOL催化体系中，所采用的Zn试剂对潮湿空气十分敏感，操作处理程序较为复杂，催化体系中还需要加入额外的有机碱添加剂，制约了发卡林醇类化合物的简便制备及规模化生产；此外，醛的底物适用范围和产物的对映选择性方面均有限。
技术实现思路
为了解决上述问题，本专利技术提供一种可直接利用商业可得的BINOL配体，在更简单的操作程序下，高选择性催化合成光学活性的发卡林醇类似物的新方法，并对获得的两个异构体进行抗HeLa肿瘤细胞增殖活性评价，包括两个对映异构体不同比例混合组分与其IC50值的关系。本专利技术所采用的技术方案如下。一种发卡林醇类化合物对映异构体，其结构通式如I、II所示：其中，R1选自三异丙基硅基、正己烷基；R2选自芳基取代基团、包含环烷烃结构的脂肪烃取代基团；优选地，所述R2选自中的一种：其中，当R2为其中邻位或间位的H可被F、Cl、Br或OCH3取代；手性炔醇的第5号碳原子构型为R和S构型。所述发卡林醇类化合物对映异构体优选下列化合物中的一种或多种：本专利技术还提供上述发卡林醇类化合物对映异构体的合成方法，包括：在常温，有机溶剂及BINOL催化体系存在条件下，端基1,3-二炔类化合物对醛底物进行不对称加成反应。具体合成路线如下：进一步地，所述有机溶剂选自甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿、乙醚、乙酸乙酯或正己烷中的任意一种或多种。进一步地，所述BINOL催化体系由锌试剂、BINOL配体、卤化物和Ti试剂按照摩尔比(50-0.5)：(50-0.5)：(50-0.5)：(50-0.5)组成；优选(14-16)：(0.5-1.5)：(7-8)：(0.5-1)；进一步优选15：1：7.5：0.625组成。其中，所述锌试剂选自二甲基锌、二乙基锌、三氟甲磺酸锌、单质锌粉中的任意一种或多种。其中，所述BINOL配体为(S)-BINOL、(R)-BINOL。其中，所述卤化物选自碘甲烷、碘乙烷、溴乙烷、氯乙烷中的任意一种或多种。其中，所述Ti试剂选自TiCl4、Ti(OiPr)4、Ti(OiPr)2Cl2中的任意一种或多种。进一步地，所述端基1,3-二炔类化合物选自：1-(三异丙基硅基)-1,3-丁二炔和/或1-(正己烷基)-1,3-丁二炔。其中，所述1-(三异丙基硅基)-1，3-丁二炔由如下方法制得：(1)0℃下，将溴滴加到饱和KOH水溶液中，搅拌，加入2-甲基-3-丁炔-2-醇，继续搅拌；反应混合物萃取，干燥，蒸去溶剂，分离得到4-溴2-甲基丁-3-炔-2醇；(2)将CuCl加入到丁胺水溶液中，加入盐酸羟胺及三异丙基硅基乙炔，进行反应；反应结束后，冰浴冷却；(3)向步骤(2)所得反应体系中加入4-溴2-甲基丁-3-炔-2醇，于0℃反应，继续搅拌，并每隔2分钟加入盐酸羟胺；反应结束，萃取，合并有机相，洗涤，干燥，分离，得到2-甲基-6-三异丙基-己3，5-二炔-2-醇；(4)将2-甲基-6-三异丙基-己3，5-二炔-2-醇置于含KOH的甲苯溶液中，回流，除去溶剂，分离，得到1-(三异丙基硅基)-1，3-丁二炔。进一步地，所述醛底物选自芳基取代苯甲醛或包含环烷烃结构的脂肪醛，优选被F、Cl或OCH3取代的苯甲醛，进一步优选为2-氟苯甲醛、3-甲氧基苯甲醛。进一步地，所述锌试剂、BINOL配体、卤化物、Ti试剂、端基1,3-二炔类化合物、醛底物按照摩尔比(50-0.5)：(50-0.5)：(50-0.5)：(50-0.5)组成；优选(14-16)：(0.5-1.5)：(7-8)：(0.5-1)；进一步优选15：1：7.5：0.625:3：1.5组成。进一步地，所述不对称加成反应是在干燥空气、氮气或氩气中进行，反应时间为1～24小时或更长。进一步地，所述反应结束后，采用饱和氯化铵溶液淬灭，并用常规后处理程序包括萃取、干燥、过滤和浓缩等处理。经柱层析分离纯化，手性HPLC验证以及旋光测定后，分别获得光学活性发卡林醇类化合物的两个对映异构体，然后对两个异构体及其不同比例混合组分进行抗HeLa肿瘤细胞增殖活性评估检测。经细胞增殖活性检测发现，两个异构体中的一个异构体具有更强的抗HeLa肿瘤细胞增殖活性，两个对映异构体不同比例混合组分与其抗肿瘤细胞活性的IC50值呈现线性关系。本专利技术还提供上述发卡林醇类化合物对映异构体在抗HeLa肿瘤细胞方面的应用；和/或，所述手性发卡林醇类似物在制备抗HeLa肝癌细胞药物中的应用。本专利技术所述方案取得的有益效果如下：(1)本专利技术在常温下，将锌试剂、卤化物、Ti试剂分别与(S)-BINOL和(R)-BINOL混合后，在特定条件下实现1,3-二炔类化合物对芳香醛或脂肪醛的不对称加成，高对映选择性合成光学活性发卡林醇类化合物的S和R对映异构体产物，两个异构体中的一个异构体具有更强的抗HeLa肿瘤细胞增殖活性，两个对映异构体不同比例混合组分与其抗肿瘤细胞活性的IC50值呈现线性关系。(2)本方法合成反应条件温和，手性试剂原料简单易得，立体选择性高，可合成发卡林醇类化合的两个对映异构体，其中一个异构体具有更强的抗HeLa肿瘤细胞增殖活性，适合于此类手性发卡林醇类化合物的制备及规模化生产。附图说明图1为发卡林醇类化合物4的两个对应异构体不同比例混合ee值。图2为发卡林醇类化合物17的两个对应异构体不同比例混合ee值。具体实施方式以下实施例用于说明本专利技术，但不用来限制本专利技术的范围。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段，所用原料均为市售商品。以下实施例中使用的BINOL配体、锌试剂、钛试剂、卤化物、醛等均购自阿拉丁试剂网、探索平台、伊诺凯、安耐吉试剂公司、北京百灵威科技有限公司等。实施例1：(S)-1-(2-溴苯基)-5-(三异丙基硅基)-戊烷-2,4-二炔-1-醇和(R)-1-(2-溴苯基)本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种发卡林醇类化合物对映异构体，其特征在于，结构通式如I、II所示：

【技术特征摘要】
1.一种发卡林醇类化合物对映异构体，其特征在于，结构通式如I、II所示：其中，R1选自三异丙基硅基、正己烷基；R2选自芳基取代基团、包含环烷烃结构的脂肪烃取代基团；优选地，所述R2选自中的一种；进一步优选地，当R2为其中邻位或间位的H被F、Cl、Br或OCH3取代；手性炔醇的第5号碳原子构型为R和S构型。2.根据权利要求1所述的发卡林醇类化合物对映异构体，其特征在于，所述发卡林醇类化合物对映异构体选自下列化合物中的一种或多种：3.一种发卡林醇类化合物对映异构体的合成方法，其特征在于，包括：在常温，有机溶剂及BINOL催化体系存在条件下，端基1,3-二炔类化合物对醛底物进行不对称加成反应。4.根据权利要求3所述的发卡林醇类化合物对映异构体的合成方法，其特征在于，所述BINOL催化体系由锌试剂、BINOL配体、卤化物和Ti试剂按照摩尔比(50-0.5)：(50-0.5)：(50-0.5)：(50-0.5)组成；优选(14-16)：(0.5-1.5)：(7-8)：(0.5-1)；进一步优选15：1：7.5：0.625组成。5.根据权利要求3或4所述的发卡林醇类化合物对映异构体的合成方法，其特征在于，所述锌试剂选自二甲基锌、二乙基锌、三氟甲磺酸锌、单质锌粉中的任意一种或多种；和/或，所述BINOL配体为(S)-BINOL、(R)-BINOL；和/或，所述卤化物选自碘甲烷、碘乙烷、溴乙烷、氯乙烷中的任意一种或多种；和/或，所述Ti试剂选自TiCl4、Ti(OiPr)4、Ti(OiPr)2Cl2中的任意一种或多种。6.根据权利要求3-5任一所述的发卡林醇类化合物对映异构体的合成方法，其特征在于，所述端基1,3-二炔类化合物选自1-(三异丙基硅基)-1,3-丁二炔和/或1-(正己烷基)-1,3-丁二炔；和/或...

【专利技术属性】
技术研发人员：王钦，杜曦，张春，王力，韦思平，张可，何中洪，
申请(专利权)人：西南医科大学，
类型：发明
国别省市：四川,51