一种3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的合成工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种3‑(4‑苯氧基苯基)‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑4‑胺的合成工艺，属于药物化学合成技术领域，其特征在于：包括如下步骤：在乙酸酐溶液中逐渐加入碘，双氧水,4‑氨基吡唑并[3,4‑d]嘧啶，固体超强酸，反应完后得到3‑碘‑4‑氨基吡唑并[3,4‑d]嘧啶；将3‑碘‑4‑氨基吡唑并[3,4‑d]嘧啶与4‑苯氧苯基硼酸，磷酸钾溶于1,4‑二氧六环和水的混合液，氩气保护下加入四（三苯基膦）钯，反应得到3‑(4‑苯氧基苯基)‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑4‑胺，本发明专利技术具有反应条件温和，操作方便，成本可控，收率较高的优点。

Synthesis of 3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4-amine

The invention discloses a synthesis process of 3 (4 phenoxyphenyl) 1H pyrazozo [3,4 d] pyrazozol [3,4 1H pyrazozopyrimpyrimrimine 4 4 amine, belonging to the technical field of pharmaceutical chemical synthesis, the invention belongs to the technical field of pharmaceutical chemical synthesis technology, and the following steps: gradually adding iodine, hydrogen peroxy, hydrogen peroxide, 4 aminazazo [3,4 pyrazo [3,4 d] pyrimrimine, solid superacid, solid superacid acid, 3 820The results of this study are as follows:1. Pyrimidine; 3 iodine 4 aminopyrazole [3,4 d] pyrimrimidine [3,4 4 [3,4 d] pyrazole [3,4 4 pyrazopyrazopyrazopyrazo [3,4 4 4 4 pyrazopyrazopyrazopyrazo [3,4 3,4 4 d] pyrazopypyrimpyrimpyrimpyrimpyrimpyrimpyrimpyrimpyrimpyrimpyrimazine The cost is controllable and the yield is high. Advantage.

【技术实现步骤摘要】
一种3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的合成工艺
：本专利技术涉及一种依鲁替尼中间体3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的合成工艺，属于药物化学合成

技术介绍
：依鲁替尼(ibrutinib)化学名为1-[(R)-3-4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮，是由Pharmacyclics与Janssen公司共同开发的首个选择性布鲁顿酪氨酸激酶BTK(brutontyrosinekinase)抑制剂。依鲁替尼是一个获得美国食品药品管理局(FDA)快速批准而得以上市的新型药品，对治疗套细胞淋巴瘤(MCL)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)具有主要作用,因此地位非常特殊。布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)是一种可以调节控制B细胞的生长、繁殖、分化与凋亡的胞浆蛋白物质。在多个传导路径中，它是Tec酪氨酸激酶家族中的一员，在其中起着不可替代的作用，除了T淋巴细胞和B淋巴细胞之外，BTK可以说表达在其他的所有与造血功能相关的细胞上。有证据表明，依鲁替尼可以阻断非良性的B淋巴细胞的增长、繁殖和扩散的信号传递，对于BTK活性的影响也是非可逆性的，因而会显著遏制肿瘤细胞的增长和繁殖。依鲁替尼与其他传承下来的的治疗药物比较，显现出其他药品难以替代的优点，这就为MCL和CLL的治疗提供了另一种可供参考的选择。而4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶则是合成依鲁替尼的一个重要的中间体。专利US7514444报道了该化合物的合成，其中的工艺是以对苯氧基苯甲酸为原料，与丙二腈缩合后再通过(三甲基硅烷基)重氮甲烷甲基化，然后与水合肼缩合成吡唑环，再与甲酰胺缩合即制得该化合物。该工艺中除了需使用较昂贵的起始原料外，还需使用不易买到的价格较高的(三甲基硅烷基)重氮甲烷，而该试剂对空气和水并不稳定。因而，甲基化反应需在无水、无氧的条件下进行，反应条件苛刻，工艺较为复杂。专利申请CN103965201中4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶经溴素卤代后，与三甲基对苯氧基苯基锡在四(三苯基膦)钯催化下制得依鲁替尼中间体。该反应第一步溴化中反应后处理较复杂，溴代效果一般，第二步也需在无水无氧溶剂及惰性环境中进行，氧气的存在甚至会导致有机锡化合物发生自身偶联，反应较难把握，且锡化物制备价格昂贵，步骤复杂。
技术实现思路
：本专利技术的目的在于提供一种反应条件温和，操作方便，成本可控，收率较高的3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的绿色合成工艺，解决现有合成工艺中存在的一些问题,寻找适合工业化大规模生产的生产途径。本专利技术采取的技术方案如下：本工艺包括如下步骤：在乙酸酐溶液中逐渐加入碘，双氧水,4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶，固体超强酸，50℃反应完后得到3-碘-4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶；将3-碘-4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶与4-苯氧苯基硼酸，磷酸钾溶于1,4-二氧六环和水的混合液，氩气保护下加入四(三苯基膦)钯，120℃反应，得到3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺。进一步的设置如下：反应中所涉及的固体超强酸为：SO42-/ZrO2，SO42-/TiO2，SO42-/ZrO2-TiO2反应中所涉及的固体超强酸一般步骤为：将氧化物常温浸渍到0.5-1.0mol/L的硫酸溶液中过夜，洗涤、抽滤、干躁之后，在马弗炉中500-700℃下焙烧3-8小时，得到所需要的固体超强酸催化剂。反应中所涉及的固体超强酸可以经乙醇洗涤，马弗炉煅烧之后重复使用。本实验设及的反应方程式如下：本专利技术的原理如下：本专利技术使用绿色的碘代试剂双氧水与I2，在酸性条件下形成I+离子，进而进行亲电取代反应，双氧水反应后的产物无污染，没有传统反应中使用强氧化剂产生的废渣。固体酸和传统的无机酸相比具有以下几个优点：①反应生成物与催化剂容易分离；②催化剂可以反复使用；③催化剂对反应器无腐蚀作用；④废催化剂引起的“三废”问题较少，而使用可回收的固体超强酸作为酸源，可以避免传统无机酸带来的大量的废酸废液，得到较为经济环保的合成路线。反应产物3-碘-4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶在四(三苯基膦)钯的催化作用下，可以实现与4-苯氧基苯基硼酸效果较好的Suzuki交叉偶联反应，形成依鲁替尼中间体——3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，条件温和，收率可观。采用以下工艺条件，可获得更好的反应收率：首先将ZrO2常温浸渍到0.6mol/L的硫酸溶液中过夜，洗涤、抽滤、干躁之后在烘箱中，500℃下焙烧6小时，得到所需要的固体超强酸催化剂。制备3-碘-4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶：在6mLDMF溶液中，通氩气保护下加入碘(0.51g,0.0021mol)，缓慢滴加双氧水(0.0013mol，0.13mL)和DMF的混合溶液，然后加入4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶(0.57g,0.0042mol)，然后冷却至10℃，开始缓慢加入SO42-/ZrO2固体酸4g，并保持反应体系温度为10℃，加完后搅拌升温至45℃，点样检测反应终点。反应结束后，抽滤除去固体酸，然后向所得混合物中滴加饱和硫代硫酸钠溶液至淀粉-KI试纸不变蓝，减压回收DMF溶剂，然后再在反应液中加入25mL冰水，用乙酸乙酯进行萃取后(25mL×3)得到3-碘-4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶0.99g，产率为90％。本专利技术的有益效果如下：本专利技术使用绿色的碘代试剂H2O2与I2，在酸性条件下形成I+离子，进而进行亲电取代反应，避免传统反应中使用强氧化剂产生的废渣，得到较为经济的碘代产物。同时该反应运用了强酸性树脂替代了浓硫酸，优化资源利用和环境保护的同时，更利于反应进行，产率大大提高。该反应产物在四(三苯基膦)钯的催化作用下，可以实现与4-苯氧基苯基硼酸效果较好的Suzuki交叉偶联反应，形成依鲁替尼中间体——3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，条件温和，收率可观。以下结合附图和具体实施方式对本专利技术作进一步描述。附图说明：图1为本专利技术实施例1制备的3-碘-4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶的(1HNMR，400M,溶剂为DMSO)核磁共振图谱；图2为本专利技术实施例4制备的3-碘-4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶的(1HNMR，400M,溶剂为DMSO)核磁共振图谱；具体实施方式：实施例1：制备3-碘-4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶：在6mLDMF溶液中，通氩气保护下加入碘(0.51g,0.0021mol)，缓慢滴加双氧水(0.0013mol，0.13mL)和DMF的混合溶液，加入4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶(0.57g,0.0042mol)，然后冷却至10℃，开始加入SO42-/ZrO2固体酸3g，并保持反应体系温度为10℃，加完后搅拌升温至45℃，点样检测反应终点。反应结束后，抽滤除去固体酸，然后向所得混合物中滴加饱和硫代硫酸钠溶液至淀粉-碘化钾试纸不变蓝，减压回收DMF溶剂，然后再在反应液中加入25mL冰水，用乙酸乙酯进行萃取后(25mL×3)得到3-碘-4-氨基吡唑并[3,本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种3‑(4‑苯氧基苯基)‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑4‑胺的合成工艺，其特征在于，包括如下步骤：在乙酸酐溶液中逐渐加入碘、双氧水、4‑氨基吡唑并[3,4‑d]嘧啶、固体超强酸，反应完后得到3‑碘‑4‑氨基吡唑并[3,4‑d]嘧啶；将3‑碘‑4‑氨基吡唑并[3,4‑d]嘧啶与4‑苯氧苯基硼酸，磷酸钾溶于1,4‑二氧六环和水的混合液，氩气保护下加入四（三苯基膦）钯，反应得到3‑(4‑苯氧基苯基)‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑4‑胺。

【技术特征摘要】
1.一种3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的合成工艺，其特征在于，包括如下步骤：在乙酸酐溶液中逐渐加入碘、双氧水、4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶、固体超强酸，反应完后得到3-碘-4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶；将3-碘-4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶与4-苯氧苯基硼酸，磷酸钾溶于1,4-二氧六环和水的混合液，氩气保护下加入四（三苯基膦）钯，反应得到3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺。2.根据权利要求1所述的一种3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的合成工艺，其特征在于：反应中所涉及的固体超强酸为：SO42-／ZrO2，SO42-／TiO2，SO42-／ZrO2-TiO2。3.根据权利要求1所述的一种3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的合成工艺，其特征在于：固体超强酸的制备方法为：将氧化物常温浸渍到0.5-1.0mol/L的硫酸溶液中过夜，洗涤、抽滤、干躁之后，在马弗炉中500-700℃下焙烧3-8小时，得到所需要的固体超强酸。4.根据权利要求1所述的一种3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的合成工艺，其特征在于：反应中的固体超强酸可以经乙醇洗涤，马弗炉...

【专利技术属性】
技术研发人员：沈永淼，王丹燕，宋怡吟，奚紫微，赵欢，陈泊江，
申请(专利权)人：浙江理工大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33