一种6,6,9-三甲基-9-氮杂二环[3,3,1]壬-3β-醇及其盐的制备方法技术

一种6,6,9‑三甲基‑9‑氮杂二环[3,3,1]壬‑3β‑醇及其盐的制备方法，涉及药物合成领域，其采用异丁醛和吗啉作为起始原料，经过简单的亲核取代、环加成、开环、缩合、还原等步骤，高收率地得到了6,6,9‑三甲基‑9‑氮杂二环[3,3,1]壬‑3β‑醇及其盐。该制备方法的路线合理，操作简单，对设备要求不高，原料来源广泛，适合进行大规模的工业化生产。

A preparation method of 6,6,9-trimethyl-9-azadiracyclic [3,3,1] nonyl-3 beta-alcohol and its salts

A preparation method of 6,6,9 trimethyl 9 azadiracyclic [3,3,1] nonyl 3 beta alcohol and its salts, involving the field of drug synthesis, using isobutyraldehyde and morpholine as starting materials, through simple nucleophilic substitution, cyclic addition, ring opening, condensation and reduction steps, yields of 6,6,9 trimethyl The preparation method has reasonable route, simple operation, low requirement for equipment, wide source of raw materials, and is suitable for large-scale industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种6，6，9-三甲基-9-氮杂二环[3，3，1]壬-3β-醇及其盐的制备方法
本专利技术涉及药物合成领域，具体而言，涉及一种6,6,9-三甲基-9-氮杂二环[3,3,1]壬-3β-醇及其盐的制备方法。
技术介绍
6,6,9-三甲基-9-氮杂二环[3,3,1]壬-3β-醇及其盐是一种可用于制备治疗心脑血管用药物的中间体，目前还只处于临床试验阶段。在现有技术中，对于6,6,9-三甲基-9-氮杂二环[3,3,1]壬-3β-醇及其盐的合成还仅停留在实验室的小试阶段，并没有合适的工艺来实现其工业化制备。因此，开发一种简单方便，能够进行规模化生产的新合成工艺十分必要。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种6,6,9-三甲基-9-氮杂二环[3,3,1]壬-3β-醇及其盐的制备方法，其路线合理，操作简单，对设备要求不高，原料来源广泛，适合进行大规模的工业化生产。本专利技术的实施例是这样实现的：一种6,6,9-三甲基-9-氮杂二环[3,3,1]壬-3β-醇及其盐的制备方法，其包括：采用异丁醛和吗啉作为起始原料进行反应，得到化合物I；将化合物I与丙烯醛进行环加成反应，得到化合物II；将化合物II在酸性条件下开环，得到化合物III；将化合物III与丙酮二羧酸、甲胺盐酸盐进行缩合反应，得到化合物IV；将化合物IV还原，得到6,6,9-三甲基-9-氮杂二环[3,3,1]壬-3β-醇；其中，化合物I的结构式为化合物II的结构式为化合物III的结构式为化合物IV的结构式为6,6,9-三甲基-9-氮杂二环[3,3,1]壬-3β-醇的结构式为本专利技术实施例的有益效果是：本专利技术实施例提供了一种6,6,9-三甲基-9-氮杂二环[3,3,1]壬-3β-醇及其盐的制备方法，其采用异丁醛和吗啉作为起始原料，经过简单的亲核取代、环加成、开环、缩合、还原等步骤，高收率地得到了6,6,9-三甲基-9-氮杂二环[3,3,1]壬-3β-醇及其盐。该制备方法的路线合理，操作简单，对设备要求不高，原料来源广泛，适合进行大规模的工业化生产。具体实施方式为使本专利技术实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。下面对本专利技术实施例的一种6,6,9-三甲基-9-氮杂二环[3,3,1]壬-3β-醇及其盐的制备方法进行具体说明。本专利技术实施例提供了一种6,6,9-三甲基-9-氮杂二环[3,3,1]壬-3β-醇及其盐的制备方法，其包括：S1.采用异丁醛和吗啉作为起始原料进行反应，得到化合物I。其化学反应式为进一步地，异丁醛和吗啉的反应是在80～120℃下反应6～12h；优选地，异丁醛和吗啉的质量比为1：0.7～0.9。在实际操作时，可以先在80～85℃下，将异丁醛滴加到吗啉中，滴加速率控制在170～180g/h。滴加完毕后先在80～110℃回流蒸出水分，再升温至120℃蒸出过量的异丁醛回收，降至室温，即可得到化合物I。进一步地，本专利技术实施例所提供的一种6,6,9-三甲基-9-氮杂二环[3,3,1]壬-3β-醇及其盐的制备方法，还包括：S2.将化合物I与丙烯醛进行环加成反应，得到化合物II。其化学反应式为进一步地，化合物I与丙烯醛的环加成反应是在30～40℃下反应6～9h。在实际操作时，可以在30～40℃下，将丙烯醛滴加到化合物I中进行反应，滴加速率控制在50～60g/h，滴加完毕后在35～40℃下继续保温反应。优选地，化合物I和丙烯醛的质量比为1：0.4～0.6。同时，环加成反应采用0.1wt％～1wt％的对苯二酚作为催化剂。在上述比例下进行反应，过量的丙烯醛可以保证化合物I完全反应，高产率地得到化合物II。进一步地，本专利技术实施例所提供的一种6,6,9-三甲基-9-氮杂二环[3,3,1]壬-3β-醇及其盐的制备方法，还包括：S3.将化合物II在酸性条件下开环，得到化合物III。其化学反应式为进一步地，化合物II在酸性条件下开环是将化合物II与SK-1B树脂混合，并在38～40℃下反应24～36h。其中，化合物II与SK-1B树脂的质量体积比为230～250g/L，反应溶剂为丙酮和水的混合溶剂。反应结束后通过过滤滤除SK-1B树脂，滤液可不进行进一步的处理，直接投入下一步反应。进一步地，本专利技术实施例所提供的一种6,6,9-三甲基-9-氮杂二环[3,3,1]壬-3β-醇及其盐的制备方法，还包括：S4.将化合物III与丙酮二羧酸、甲胺盐酸盐进行缩合反应，得到化合物IV。其化学反应式为其中，丙酮二羧酸可以由无水柠檬酸经浓硫酸氧化制备得到。实际操作时，可以控制温度在27～30℃，将无水柠檬酸少量多次加入到浓硫酸中，避免反应过于剧烈。加料完毕后，继续在27～30℃下反应3～5h。反应完成后，向反应液中少量多次加入冰进行稀释，抽滤即可得到粗品，粗品用乙酸乙酯洗涤纯化后，得到所需的丙酮二羧酸。进一步地，化合物III与丙酮二羧酸、甲胺盐酸盐的缩合反应是在温度为40～60℃，pH为2～4的条件下，反应20～30h。实际操作时，可以先用乙酸钠将反应液的pH调至3.5～4，在40～50℃下反应20～24h，再用盐酸将反应液的pH调至2～2.5，升温至60～65℃反应2～3h。反应结束后，减压去除溶剂，并重新溶解于氯仿中，再加入碱混合，调节pH＞10，分液收集有机相，蒸出溶剂后即可得到化合物IV。碱液优选为40％～50％的氢氧化钠溶液，加碱过程中适当冷却，避免大量放热造成液体飞溅。此外，可以将化合物IV溶于乙醇中制成溶液，用酸调节溶液pH≤3，在0～15℃下搅拌6～8h析晶，过滤得到化合物IV的盐。化合物IV的盐结晶性能较好，通过结晶操作可以除去大部分的杂质，提高产品的纯度。同时，在后续处理步骤中，可以将化合物IV的盐经碱处理转化为化合物IV后，再进行还原。进一步地，本专利技术实施例所提供的一种6,6,9-三甲基-9-氮杂二环[3,3,1]壬-3β-醇及其盐的制备方法，还包括：S5.将化合物IV还原，得到6,6,9-三甲基-9-氮杂二环[3,3,1]壬-3β-醇。其化学反应式为进一步地，将化合物IV还原是将化合物IV与金属钠混合，并在95～100℃下反应1～2h。实际操作时，可以先将金属钠加入到甲苯中，升温至100℃，使金属钠熔化并形成钠沙，再通过滴加的方式低价化合物IV的异丙醇溶液。滴加时保持回流，滴加完毕后，继续在95～100℃下反应1～2h。优选地，化合物IV与金属钠的质量比为1：0.4～0.6。过量的钠可以保证化合物IV能够充分还原，以提高产品的收率。反应结束后，加入甲醇和水淬灭反应，分液，并收集有机层，减压蒸馏除去溶剂，即可得到6,6,9-三甲基-9-氮杂二环[3,3,1]壬-3β-醇。此外，可以将还原后得到的6,6,9-三甲基-9-氮杂二环[3,3,1]壬-3β-醇溶于乙醇中制成溶液，用酸调节溶液pH＜3，在0～15℃下搅拌6～8h析晶，过滤得到6,6,9-三甲基-9-氮杂二环[3,3,1]壬-3β-醇的盐。6,6,9-三甲基-9-氮杂二环[3,3,1]壬-3β-醇的盐具有较好的结晶性能，通过结晶操作可以进一步除去产本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种6,6,9‑三甲基‑9‑氮杂二环[3,3,1]壬‑3β‑醇及其盐的制备方法，其特征在于，包括：采用异丁醛和吗啉作为起始原料进行反应，得到化合物I；将所述化合物I与丙烯醛进行环加成反应，得到化合物II；将所述化合物II在酸性条件下开环，得到化合物III；将所述化合物III与丙酮二羧酸、甲胺盐酸盐进行缩合反应，得到化合物IV；将所述化合物IV还原，得到所述6,6,9‑三甲基‑9‑氮杂二环[3,3,1]壬‑3β‑醇；其中，所述化合物I的结构式为

【技术特征摘要】
1.一种6,6,9-三甲基-9-氮杂二环[3,3,1]壬-3β-醇及其盐的制备方法，其特征在于，包括：采用异丁醛和吗啉作为起始原料进行反应，得到化合物I；将所述化合物I与丙烯醛进行环加成反应，得到化合物II；将所述化合物II在酸性条件下开环，得到化合物III；将所述化合物III与丙酮二羧酸、甲胺盐酸盐进行缩合反应，得到化合物IV；将所述化合物IV还原，得到所述6,6,9-三甲基-9-氮杂二环[3,3,1]壬-3β-醇；其中，所述化合物I的结构式为所述化合物II的结构式为所述化合物III的结构式为所述化合物IV的结构式为所述6,6,9-三甲基-9-氮杂二环[3,3,1]壬-3β-醇的结构式为2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述异丁醛和所述吗啉的反应是在80～120℃下反应6～12h；优选地，所述异丁醛和所述吗啉的质量比为1：0.7～0.9。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物I与所述丙烯醛的环加成反应是在30～40℃下反应6～9h；优选地，所述化合物I和所述丙烯醛的质量比为1：0.4～0.6；优选地，所述环加成反应采用0.1wt％～1wt％的对苯二酚作为催化剂。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物II在酸性条件下开环是将所述化合物II与SK-1B树脂混合，并在38～40℃下反应24～36h。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，...

【专利技术属性】
技术研发人员：成家钢，
申请(专利权)人：成家钢，
类型：发明
国别省市：湖北,42