一种改性的钯金属催化剂催化制备治疗哮喘用药物中间体的方法技术

本发明专利技术属于化学化工技术领域，具体涉及一种偏钨酸铵改性的钯金属催化剂催化制备医药中间体的方法。本发明专利技术以PdCl2.2H2O和偏钨酸铵为前驱体，以氮化硅为催化剂载体，采用沉积‑沉淀法制备出了一种新型偏钨酸铵改性的钯金属催化剂；所述催化剂可用于催化1,3‑二甲基‑5‑亚硝基‑6‑氨基脲密啶制备5,6‑二氨基‑1,3‑二甲基脲嘧啶或对氯苯乙酮制备苯乙酮；5,6‑二氨基‑1,3‑二甲基脲嘧啶是一种治疗哮喘药物氨茶碱的重要中间体；本发明专利技术催化方法可高选择性对芳卤脱氯、亚硝基还原，还原过程中保留羰基、双键官能团不被还原。

A Modified Palladium Metal Catalyst for the Catalytic Preparation of Intermediates for the Treatment of Asthma

The invention belongs to the technical field of chemical industry, in particular to a method for preparing pharmaceutical intermediates catalyzed by palladium metal catalyst modified by ammonium metatungstate. A novel palladium metal catalyst modified by ammonium metatungstate was prepared by deposition precipitation method using PdCl2.2H_2O and ammonium metatungstate as precursors and silicon nitride as catalyst carrier. The catalyst can be used to catalyze the preparation of 5,6 diamino_1,3 dimethylurea pyrimidine or p-chloroethyl ketone to prepare acetophenone. Diamino 1,3 dimethyluracil is an important intermediate for the treatment of asthma drug aminophylline; the catalytic method of the present invention can highly selectively dechlorinate aromatic halides and reduce nitroso that carbonyl and double bond functional groups are not reduced in the reduction process.

【技术实现步骤摘要】
一种改性的钯金属催化剂催化制备治疗哮喘用药物中间体的方法原案申请号2017113710939，名称一种治疗Ⅱ型糖尿病药物中间体的制备方法，申请日2017.12.19。
本专利技术属于化学化工
，具体涉及一种偏钨酸铵改性的钯金属催化剂催化制备医药中间体的方法，更为具体的涉及5,6-二氨基-1,3-二甲基脲嘧啶和苯乙酮的制备方法。
技术介绍
利格列汀化学名为8-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮，结构式如(1)式：利格列汀是德国勃林格殷格翰公司研发的用于治疗2型糖尿病的二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂，2011年5月被美国FDA批准上市。可作用于II型糖尿病过程中的胰岛素抵抗和胰岛α、β细胞功能障碍，它通过抑制DPP-Ⅳ活性，减缓胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的降解，从而发挥降糖作用。本品是首个以非肾脏清除途径-主要以胆汁排泄的DPP-Ⅳ抑制剂，具有高活性、选择性、长效性和口服有效的特点，市场前景良好。利格列汀合成过程中存在一个关键中间体5,6-二氨基-1-甲基尿嘧啶，该中间体由6-氨基-5-亚硝基-1-甲基尿嘧啶经过还原反应制得，反应方程式如Scheme1所示：最初文献报道类似衍生物的制备方法大多为亚硝基化合物在连二亚硫酸钠/氨水溶液中反应还原制备对应的氨基化合物，例如文献1(Eur.J.Med.Chem.(1990)25,653-658：Structure-activityrelationshipsinaseriesofxanthinederivatives:withantibronchoconstrictoryandbronchodilatoryactivities)报道的1,3-二异丁基-4,5-二氨基尿嘧啶的制备方法，该文献采用分批加入连二亚硫酸钠的方式来控制反应温度；至今碱性溶液中分批加入连二亚硫酸钠仍为该类化合物的主流合成方法，例如文献2(中国医药工业杂志，2016，47(1)：4-7，利格列汀的合成)，该文献较早期文献报道方法无较大改进，仍采用连二亚硫酸钠作为还原剂且分批加入。连二亚硫酸钠称为保险粉，是一种白色砂状结晶或淡黄色粉末化学用品，熔点300℃(分解)，引燃温度250℃，不溶于乙醇，溶于氢氧化钠溶液，遇水发生强烈反应并燃烧。在还原反应中一般为了防止反应失控产生局部过热导致放出有害的硫氧化物，将连二亚硫酸钠分批加入，对操作要求较高；且亚硝基化合物还原过程中大多以氨水为溶剂，造成废水中氨氮含量高。所以开发一种清洁的催化工艺来制备利格列汀关键中间体5,6-二氨基-1-甲基尿嘧啶具有重要的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有连二亚硫酸钠体系的缺点，提供一种新型、清洁的催化6-氨基-5-亚硝基-1-甲基尿嘧啶还原制备5,6-二氨基-1-甲基尿嘧啶的方法，本专利技术以PdCl2.2H2O和偏钨酸铵为前驱体，以氮化硅为催化剂载体，采用沉积-沉淀法制备出了一种新型偏钨酸铵改性的钯金属催化剂；所述催化剂可用于催化6-氨基-5-亚硝基-1-甲基尿嘧啶还原制备5,6-二氨基-1-甲基尿嘧啶，选择性和转化率高、绿色无污染；同时物料可一次性加入，避免了传统连二亚硫酸钠还原体系分批加入对操作要求高的缺点。根据本专利技术的一个方面，本专利技术提供了一种偏钨酸铵改性的钯金属催化剂的制备方法，包括以下步骤：1)室温下将纳米氮化硅加入到水溶液中超声分散，然后加入PdCl2.2H2O和偏钨酸铵搅拌得第一混合液；2)第一混合液升温至50℃，逐滴加入氨水溶液，调节pH至9.5-10.5，保温搅拌3-5h得第二混合液；3)抽滤，滤饼于氮气氛围下80-100℃烘干，然后在110-400℃下煅烧2h得催化剂前体；4)将催化剂前体在氢气氛围中于200-500℃还原得偏钨酸铵改性的钯金属催化剂。本专利技术可以通过调节PdCl2.2H2O和偏钨酸铵的加入量从而调节Pd和W两种元素在载体氮化硅中的负载量，通过调节PdCl2.2H2O与偏钨酸铵加入量来调节催化剂中的元素比，从而调节催化剂的催化性能；优选的，步骤1)中PdCl2.2H2O和偏钨酸铵重量之和为纳米氮化硅重量的2-10wt％，PdCl2.2H2O与偏钨酸铵的摩尔用量比为1:0.2-0.8；更有选为步骤1)中PdCl2.2H2O和偏钨酸铵重量之和为纳米氮化硅重量的6wt％，PdCl2.2H2O与偏钨酸铵的摩尔用量比为1:0.4；优选的，步骤4)将催化剂前体在氢气氛围中于350-380℃还原2h得偏钨酸铵改性的钯金属催化剂。试验发现不同的温度下还原，得到的催化剂形貌差别较大，具体表现为催化剂的比表面积、孔容和孔径等不同，从而影响催化剂催化性能。根据本专利技术的另一个方面，本专利技术提供了一种偏钨酸铵改性的钯金属催化剂的用途，在氢气和溶剂存在下偏钨酸铵改性的钯金属催化剂用于催化6-氨基-5-亚硝基-1-甲基尿嘧啶还原制备5,6-二氨基-1-甲基尿嘧啶。优选的，所述偏钨酸铵改性的钯金属催化剂的用途，在氢气和溶剂存在下催化6-氨基-5-亚硝基-1-甲基尿嘧啶还原制备5,6-二氨基-1-甲基尿嘧啶；具体步骤为：1)将偏钨酸铵改性的钯金属催化剂、底物6-氨基-5-亚硝基-1-甲基尿嘧啶加入到溶剂在加氢反应釜中搅拌均匀；2)氮气置换加氢反应釜中空气三次，然后调节加氢反应釜温度至15-65℃，通入氢气反应，HPLC检测6-氨基-5-亚硝基-1-甲基尿嘧啶剩余0.5％以下停止反应；3)过滤，滤除催化剂，收集滤液升温至50-60℃得后处理溶液；4)向后处理溶液中滴加反溶剂，当出现浑浊时停止滴加，保温养晶2h，然后继续滴加反溶剂至不再有晶体析出时降温至10-30℃，过滤、烘干得5,6-二氨基-1-甲基尿嘧啶。优选的，步骤1)中偏钨酸铵改性的钯金属催化剂投料量为6-氨基-5-亚硝基-1-甲基尿嘧啶重量的0.2％wt-15％wt，更有选为3％wt-5％wt；优选的，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯或四氢呋喃中的一种；所述反溶剂为正己烷、正庚烷或水；更有选为所述溶剂为异丙醇，所述反溶剂为水；优选的，所述通入氢气反应的压力为0.1-2.0MPa，优选为0.2-0.5MPa；与现有技术相比，本专利技术具有如下优点：1)本专利技术通过沉积-沉淀法制备出了一种新型偏钨酸铵改性的钯金属催化剂来替代传统连二亚硫酸钠体系，可一次加料，操作方便；2)本专利技术制备的催化剂催化性能高，与传统的Pd/C催化剂相比，其对产物的选择性更高，避免了副反应的产生；3)本专利技术采用纳米氮化硅作为载体，以偏钨酸铵为改性剂，与传统的Al2O3、TiO2、ZrO2和活性炭载体相比，制得催化剂的催化性能更高；4)本专利技术制备的催化剂可回收利用，成本低廉，安全环保。具体实施方式为使本专利技术的目的、技术方案和优点更加清楚明了，下面结合具体实施方式，对本专利技术进一步详细说明。应该理解，这些描述只是示例性的，而并非要限制本专利技术的范围。纳米氮化硅来自于北京德科岛金科技有限公司，型号为DK-Si3N4-001，粒径为20nm，比表面积为59.6m2/g的白色非晶态颗粒。实施例1制备偏钨酸铵改性的钯金属催化剂，包括以下步骤：1)室温下将20g纳米氮化硅加入到200本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种偏钨酸铵改性的钯金属催化剂的用途，其特征在于：在溶剂乙醇和氢气的氛围下，偏钨酸铵改性的钯金属催化剂用于催化1,3‑二甲基‑5‑亚硝基‑6‑氨基脲密啶制备5,6‑二氨基‑1,3‑二甲基脲嘧啶；所述偏钨酸铵改性的钯金属催化剂的制备方法包括如下步骤：1）室温下将纳米氮化硅加入到水溶液中超声分散，然后加入PdCl2.2H2O和偏钨酸铵搅拌得第一混合液；PdCl2.2H2O和偏钨酸铵重量之和为纳米氮化硅重量的6wt%，PdCl2.2H2O与偏钨酸铵的摩尔用量比为1:0.4；2）第一混合液升温至50℃，逐滴加入氨水溶液，调节pH至9.5‑10.5，保温搅拌3‑5h得第二混合液；3）抽滤，滤饼于氮气氛围下80‑100℃烘干，然后在110‑400℃下煅烧2h得催化剂前体；4）将催化剂前体在氢气氛围中于200‑500℃还原得偏钨酸铵改性的钯金属催化剂。

【技术特征摘要】
1.一种偏钨酸铵改性的钯金属催化剂的用途，其特征在于：在溶剂乙醇和氢气的氛围下，偏钨酸铵改性的钯金属催化剂用于催化1,3-二甲基-5-亚硝基-6-氨基脲密啶制备5,6-二氨基-1,3-二甲基脲嘧啶；所述偏钨酸铵改性的钯金属催化剂的制备方法包括如下步骤：1）室温下将纳米氮化硅加入到水溶液中超声分散，然后加入PdCl2.2H2O和偏钨酸铵搅拌得第一混合液；PdCl2.2H2O和偏钨酸铵重量之和为纳米氮化硅重量的6wt%，PdCl2.2H2O与偏钨酸铵的摩尔用量比为1:0.4；2）第一混合液升温至50℃，逐滴加入氨水溶液，调节pH至9.5-10.5，保温搅拌3-5h得第二混合液；3）抽滤，滤饼于氮气氛围下80-100℃烘干，然后在110-400℃下煅烧2h得催化剂前体；4）将催化剂前体在氢气氛围中于200-500℃还...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈洪芳，
申请(专利权)人：陈洪芳，
类型：发明
国别省市：四川,51