S-3-（4-氨基苯基）哌啶的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种S‑3‑(4‑氨基苯基)哌啶的合成方法。S‑3‑(4‑氨基苯基)哌啶的合成方法，以3‑吡啶硼酸(Ⅰ)为原料，与4‑溴硝基苯(Ⅱ)经Suzuki偶联得到3‑(4‑硝基苯基)吡啶(Ⅲ)、Ⅲ还原得到3‑(4‑氨基苯基)吡啶(Ⅳ)、Ⅳ与醋酐酰化得到3‑(4‑乙酰氨基苯基)吡啶(Ⅳ)、Ⅳ经还原得到3‑(4‑乙酰氨基苯基)哌啶(Ⅴ)、Ⅴ用L‑樟脑磺酸拆分得到S‑3‑(4‑氨基苯基)哌啶樟脑磺酸盐(Ⅵ)、S‑3‑(4‑氨基苯基)哌啶樟脑磺酸盐经解析、水解得到S‑3‑(4‑氨基苯基)哌啶(Ⅶ)。本发明专利技术合成方法简单，产物的对映选择性可达99％以上，条件温和，操作简单，生产成本低，可用于工业化生产。

Synthesis of S-3-(4-aminophenyl) piperidine

The invention relates to a synthesis method of S 3 (4 aminophenyl) piperidine. The synthetic method of S 3(4 aminophenyl) piperidine is 3(4 aminophenyl) piperidine. 3(4 nitrophenyl) pyridine (III) was synthesized from 3 pypypypyridylboric acid (I) as raw material, 4 bromonitronitrobenzene (II) via Suzuki coupling reaction with 4 brobrobromonitronitronitronitrobenzene (II) to 3(4 nitrophenyl) pyridine (III), (III) pyridine (IV), (IV) pyridine (IV), (IV) was acylated with acetananananananananananhydridridridridridridridridridridridridridride to obtain 3 (4 acetacetacetAcetylaminophenyl piperidine (V), V Piperidine Camphor Sulfonate (VI), piperidine Camphor Sulfonate (VI), piperidine Camphor Sulfonate (4 aminophenyl) and piperidine Camphor Sulfonate (4 aminophenyl) were separated by L camphor sulfonic acid and then hydrolyzed to S 3 (4 aminophenyl) piperidine (_). The synthesis method of the invention is simple, the enantioselectivity of the product can reach more than 99%, the conditions are mild, the operation is simple, the production cost is low, and the product can be used in industrial production.

【技术实现步骤摘要】
S-3-(4-氨基苯基)哌啶的合成方法
本专利技术属于有机化学
和药物化学
，具体涉及一种S-3-(4-氨基苯基)哌啶的合成方法。
技术介绍
S-3-(4-氨基苯基)哌啶是合成尼拉帕尼(niraparib)重要中间体。尼拉帕尼(niraparib)是美国波士顿生物技术公司Tesaro研究的晚期卵巢癌的有效治疗药物，临床研究表明该药是一种口服的选择性parp-1和parp-2抑制剂，是PARP基因靶向药物，能有效治疗晚期卵巢癌，于2017年4月上市。因此，研究该中间体有效制备方法具有重要意义。S-3-(4-氨基苯基)哌啶的制备方法，文献报道(J.Med.chem,2009,52(22),7179-7185)以1-碘-4-硝基苯与3-吡啶硼酸为原料，经SUZUKI反应、还原、拆分得到，产品的对映选择性只有82％,尽管路线短，但产物的光学纯度不能满足药物生产的要求,而且对硝基碘苯价格较贵，反应路线如下：文献报道(Org.ProcessRes.Dev.2011,15,831-840)以1-溴-4-硝基苯与3-吡啶硼酸为原料，经Suzuki反应、还原、保护、手性柱分离达到产品；文献(CN106432058)以环己戊烯酮为原料经不对称Michael加成，然后经Beckmann重排、还原得到。这三种方法都存在一定的缺陷。第一种方法的对映选择性只有82％ee，成本高，不满足药物生产的要求；第二种方法采用手性柱分离不适宜工业规模化生产；第三种方法在重排时会产生另一种异构体难以分离纯化。所以，寻找一种简单、安全、成本低的生产方法具有很大的必要性和重要的意义。专利技术内容本专利技术的目的是提供一种方法简单、对映选择性高、成本低的S-3-(4-氨基苯基)哌啶的合成方法。为了实现上述目的，本专利技术的技术方案是：S-3-(4-氨基苯基)哌啶的合成方法，是以3-吡啶硼酸(Ⅰ)为原料，与对硝基溴苯(Ⅱ)经Suzuki偶联得到3-(4-硝基苯基)吡啶、3-(4-硝基苯基)吡啶经一次还原、酰化、二次还原、拆分、水解得到S-3-(4-氨基苯基)哌啶，本专利技术的方法可用下述反应式表示：S-3-(4-氨基苯基)哌啶的合成方法，通过下述步骤实现：1)在溶剂中，催化剂催化下3-吡啶硼酸(Ⅰ)与4-溴硝基苯(Ⅱ)进行Suzuki偶联反应得到3-(4-硝基苯基)吡啶(Ⅲ)，反应式为：2)将3-(4-硝基苯基)吡啶(Ⅲ)在铁粉和盐酸存在下在溶剂中，还原反应得到3-(4-氨基苯基)吡啶(Ⅳ)，反应式为：3)将3-(4-氨基苯基)吡啶(Ⅳ)与醋酐在溶剂中经酰胺反应得到3-(4-乙酰氨基苯基)吡啶(Ⅴ)，反应式为：4)3-(4-乙酰氨基苯基)吡啶(Ⅴ)溶于溶剂中，氢气还原反应得到3-(4-乙酰氨基苯基)哌啶(Ⅵ)，反应式为：5)将3-(4-乙酰氨基苯基)哌啶(Ⅵ)溶于溶剂，加入L-樟脑磺酸，升温溶解，逐步降温，有白色固体析出，然后过滤，手性拆分得到S-3-(4-乙酰氨基苯基)哌啶-L-樟脑磺酸盐，加碱析出得到3-(4-乙酰氨基苯基)哌啶(Ⅶ)，反应式为：6)将S-3-(4-乙酰氨基苯基)哌啶(Ⅶ)溶于溶剂中，加入碱水解反应得到S-3-(4-氨基苯基)哌啶，反应式为：按上述方案，步骤1)中4-溴硝基苯(Ⅱ)与3-吡啶硼酸(Ⅰ)的摩尔比为1：1-3，催化剂与3-吡啶硼酸的摩尔比为0.01-1：1碱与3-吡啶硼酸的摩尔比为1-4：1，在20-100℃反应1-10小时生成3-(4-硝基苯基)吡啶；反应完毕，蒸干溶剂，然后经乙醇结晶得到纯品用于下步反应。按上述方案，步骤1)所用溶剂是乙腈、THF、DMF、丙酮、二氧六环、甲苯和水中一种或他们中一种与水的混合溶剂，溶剂与3-吡啶硼酸的体积重量比为1-30：1，优选为10-25：1。按上述方案，步骤1)所用催化剂为：Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl、Pd(dppf)Cl2·DCM，优选为Pd(dppf)Cl2·DCM。按上述方案，步骤1)所用的碱为碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾，最优碱为碳酸钾；按上述方案，步骤1)的反应最佳温度为60-100℃，最佳反应时间是1-3小时；按上述方案，步骤1)中1-溴-4-硝基苯(Ⅱ)与3-吡啶硼酸(Ⅰ)的最佳摩尔比为1：1-1.5，催化剂与3-吡啶硼酸(Ⅰ)的最佳摩尔比为0.01-0.2：1，碱与3-吡啶硼酸(Ⅰ)的最佳摩尔比为3-4：1。按上述方案，步骤2)所用溶剂为乙腈、THF、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、二氧六环、水，或它们两种溶剂的混合物，优选为乙腈、THF、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、二氧六环中的一种与水按体积比计为2-5：1的混合溶剂；溶剂与3-(4-硝基苯基)吡啶的体积重量比为3-10:1。按上述方案，步骤2)中还原反应为25℃-100℃反应5-24小时，优选为50-90℃反应5-10小时；按上述方案，步骤2)中3-(4-硝基苯基)吡啶与铁粉的摩尔比是1：1.05-4；TLC跟踪还原反应完成，将反应液过滤，母液浓缩至干，残留物加入乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，残留物用乙酸乙酯重结晶得3-(4-氨基苯基)吡啶。步骤2)中；盐酸与3-(4-硝基苯基)吡啶的摩尔比是0.05-1.5：1，优选为是0.1-0.8：1，重结晶溶剂乙酸乙酯与3-(4-氨基苯基)吡啶的体积重量比是3-5：1，优选为3-4：1。按上述方案，步骤3)中反应温度为25℃-100℃，反应时间为5-24小时，优选为25℃-40℃反应5-12小时；3-(4-氨基苯基)吡啶与醋酐的摩尔比为1：1-3，优选为1：1-2；按上述方案，步骤3)的溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯，四氢呋喃、甲基叔丁基醚、醋酸、乙酸乙酯等，3-(4-氨基苯基)吡啶与溶剂的重量体积比为1：2-10，优选为1：5-8；TLC跟踪酰化反应完成，将反应液倒入水中，用溶剂萃取，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，残留物直接用于下步反应。按上述方案，步骤4)中，所述的氢气还原反应为在溶剂和酸性物质添加剂存在下，氢气压力2-15公斤，二氧化铂催化下，于25℃-100℃氢化反应2-24小时，反应不再吸氢即为反应终点；将反应液按氢化程序排氢，充氮，过滤催化剂，滤液浓缩结晶得到3-(4-乙酰氨基苯基)哌啶；；按上述方案，步骤4)中，酸性物质添加剂为浓盐酸、浓硫酸、冰醋酸、磷酸、甲基磺酸、甲基苯磺酸等,添加剂与底物的摩尔比为0.1-3：1；最佳添加剂为冰醋酸，冰醋酸与底物的最佳摩尔比为0.3-0.5：1；按上述方案，步骤4)所用溶剂与底物的体积重量比为3-10：1；步骤4)中所用溶剂为乙腈、THF、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、二氧六环、水，或它们两种溶剂的混合物，最佳溶剂为甲醇，甲醇与底物的最佳体积重量比为4-8：1；按上述方案，步骤4)最佳反应压力为2-6公斤，最佳反应温度为25-40℃，最佳反应时间为16-24小时。按上述方案，步骤5)为：将3-(4-乙酰氨基苯基)哌啶(Ⅵ)溶于合适的溶剂，加入L-樟脑磺酸，升温溶解，逐步降温，有白色固体析出，过滤，固体即为S-3-(4-乙酰氨基苯基)哌啶-L-樟脑磺酸盐，L-樟脑磺酸与3-(4-乙酰氨基苯基)吡啶摩尔比为1-2：1，解析碱与樟脑磺本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.S‑3‑(4‑氨基苯基)哌啶的合成方法，其特征在于：以3‑吡啶硼酸(Ⅰ)为原料，与对硝基溴苯(Ⅱ)经Suzuki偶联得到3‑(4‑硝基苯基)吡啶、3‑(4‑硝基苯基)吡啶经一次还原、酰化、二次还原、拆分、水解得到S‑3‑(4‑氨基苯基)哌啶，用下述反应式表示：

【技术特征摘要】
1.S-3-(4-氨基苯基)哌啶的合成方法，其特征在于：以3-吡啶硼酸(Ⅰ)为原料，与对硝基溴苯(Ⅱ)经Suzuki偶联得到3-(4-硝基苯基)吡啶、3-(4-硝基苯基)吡啶经一次还原、酰化、二次还原、拆分、水解得到S-3-(4-氨基苯基)哌啶，用下述反应式表示：2.根据权利要求1所述的S-3-(4-氨基苯基)哌啶的合成方法，其特征在于：具体通过下述步骤实现：1)在溶剂中，催化剂催化下3-吡啶硼酸(Ⅰ)与4-溴硝基苯(Ⅱ)进行Suzuki偶联反应得到3-(4-硝基苯基)吡啶(Ⅲ)，反应式为：2)将3-(4-硝基苯基)吡啶(Ⅲ)在铁粉和盐酸存在下在溶剂中，还原反应得到3-(4-氨基苯基)吡啶(Ⅳ)，反应式为：3)将3-(4-氨基苯基)吡啶(Ⅳ)与醋酐在溶剂中经酰胺反应得到3-(4-乙酰氨基苯基)吡啶(Ⅴ)，反应式为：4)3-(4-乙酰氨基苯基)吡啶(Ⅴ)溶于溶剂中，氢气还原反应得到3-(4-乙酰氨基苯基)哌啶(Ⅵ)，反应式为：5)将3-(4-乙酰氨基苯基)哌啶(Ⅵ)溶于溶剂，加入L-樟脑磺酸，升温溶解，逐步降温，有白色固体析出，然后过滤，手性拆分得到S-3-(4-乙酰氨基苯基)哌啶-L-樟脑磺酸盐，加碱析出得到3-(4-乙酰氨基苯基)哌啶(Ⅶ)，反应式为：6)将S-3-(4-乙酰氨基苯基)哌啶(Ⅶ)溶于溶剂中，加入碱水解反应得到S-3-(4-氨基苯基)哌啶，反应式为：3.根据权利要求1所述的S-3-(4-氨基苯基)哌啶的合成方法，其特征在于：步骤1)中4-溴硝基苯(Ⅱ)与3-吡啶硼酸(Ⅰ)的摩尔比为1：1-3，催化剂与3-吡啶硼酸的摩尔比为0.01-1：1碱与3-吡啶硼酸的摩尔比为1-4：1，在20-100℃反应1-10小时生成3-(4-硝基苯基)吡啶；步骤1)所用催化剂为：Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl、Pd(dppf)Cl2·DCM；步骤1)所用的碱为碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾，最优碱为碳酸钾。4.根据权利要求1所述的S-3-(4-氨基苯基)哌啶的合成方法，其特征在于：步骤2)中还原反应为25℃-100℃反应5-24小时，优选为50-90℃反应5-10小时；步骤2)中3-(4-硝基苯基)吡啶与铁粉的摩尔比是1：1.05-4，TLC跟踪还原反应完成，将反应液过滤，母液浓缩至干，残留物加入乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，残留物用乙酸乙酯重结晶得3-(4-氨基苯基)吡啶。5.根据权利要求1所述的S-3-(4-氨基苯基)哌啶的合成方法，其特征在于：步骤3)中反应温度为25℃-100℃，反应时间为5-24小时，优选为25℃-40℃反应5-12小时；3-(4-氨基苯基)吡啶与醋酐的摩尔比为1：1-3，优选为1：1-2。6.根据权利要求1所述的S-3-(4-氨基苯基)哌啶的合成方法，其特征在于：步骤4)中，所述的氢气还原反应为在溶剂和酸性物质添加剂存在下，氢气压力2-15公斤，二氧化铂催化下，于25℃-100℃氢化反应2-24小时，反应不再吸氢即为反应终点；将反应液按氢化程序排氢，充氮，过滤催化剂，滤液浓缩结晶得到3-(4-乙酰氨基苯基)哌啶；酸性物质添加剂为浓盐酸、浓硫酸、冰醋酸、磷酸、甲基磺酸、甲基苯磺酸等,添加剂与底物的摩尔比为0.1-3：1；最佳添加剂为冰醋酸，冰醋酸与底物的最佳摩尔比为0.3-0.5：1。7.根据权利要求1所述的S-3-(4-氨基苯基)哌啶的合成方法，其特征在于：步骤5)为：将3-(4-乙酰氨基苯基)哌啶(Ⅵ)溶于合适的溶剂，加入L-樟脑磺酸，升温...

【专利技术属性】
技术研发人员：申永存，戴礼林，黄国凯，罗梦玲，邹颖，李天成，陈瑶，
申请(专利权)人：武汉理工大学，
类型：发明
国别省市：湖北,42