一种制备丝柏油醇的方法技术

本发明专利技术提供了一种制备丝柏油醇的方法，包括：将起始原料化合物环己烯与三溴甲烷进行加成反应得到称为7，7‑二溴双环[4.1.0]庚烷的第一化合物；该第一化合物经过氧化反应得到称为3，7，7‑三溴双环[4.1.0]庚‑2‑酮的第二化合物；该第二化合物经过取代反应得到称为7，7‑二溴‑3‑羟基双环[4.1.0]庚‑3‑烯‑2‑酮的第三化合物；该第三化合物经过扩环反应得到称为4‑溴‑2‑羟基环庚‑2，4，6‑三烯‑1‑酮的第四化合物；该第四化合物经过烷基化反应得到丝柏油醇。

A Method for Preparing Tartar Alcohol

The invention provides a method for preparing silk tar alcohol, which includes: adding cyclohexene, the starting material compound, to tribromethane to obtain a first compound called 7,7 dibromobicyclic [4.1.0] heptane; oxidizing the first compound to obtain a second compound called 3,7,7 tribromodidicyclic [4.1.0] heptane 2 one; and substituting the second compound to obtain the second compound. To a third compound called 7,7-dibromo-3-hydroxy bicyclic [4.1.0] heptene-3-ene-2-one, the third compound is synthesized by ring-expansion reaction into a fourth compound called 4-bromo-2-hydroxy-cyclohexanone-2, 4, 6-triene-1-one, which is alkylated to give silk tartaric alcohol.

【技术实现步骤摘要】
一种制备丝柏油醇的方法
本专利技术涉及丝柏油醇的制备
，尤其涉及丝柏油醇的产业化及高纯度的制备方法。
技术介绍
丝柏油醇又称扁柏酚或桧木醇(Hinokitiol，β-Thujaplicin)，是从中国台湾扁柏、日本青森丝柏树材中提取的一种具有七环卓酚酮骨架的单萜类的天然化合物，属托酚酮族化合物，具有良好的广谱抗菌性、保湿性和害虫忌避效果，是高安全性的植物成分，可做为抗菌、防虫剂的制备原料。作为台湾扁柏精油的主要成分，它具有较为广泛的生物活性和较强的杀菌能力，对一般细菌，其最小抑菌浓度为10-100ppm，且气味芬芳而效果良好，不仅能杀死空气中细菌、霉菌，亦能防止害虫侵害人体，从而抑制人类病源菌；特别是针对金黄色葡萄球菌(MRSA)有惊人的抑制效果。该MRSA菌常存于人体的皮肤及呼吸道，往往会引起疮疖脓疡等皮肤感染，甚至会导致败血症、腹膜炎、食物中毒等重症疾病。另外，丝柏油醇在美容美白方面的应用，对酪氨酸酶双酚酶具有很强的抑制作用，以多巴为底物，导致酶活力下降50％的丝柏油醇浓度(IC50)为0.3μmol/l。酪氨酸酶是黑色素形成的关键酶，在人体内能催化轻氨酸、多巴通过多条途径转化成优黑素、褐色素等，从而引起雀斑、黄褐斑、妊娠斑的生成。体外实验表明，丝柏油醇抑制酪氨酸酶活力而不致导致酶的永久失活，对黑色素细胞中酪氨酸酶的调控机制与其结构有密切关系。酪氨酸酶是一种含酮的氧化还原酶，而丝柏油醇环庚三烯上2位的羟基和1位的酮结构恰能与酪氨酸酶活性中心铜原子相结合，形成紧密的络合物，从而导致酪氨酸酶催化活性的下降，这是丝柏油醇抑制酪氨酸酶活力的主要方式。同时，丝柏油醇上的羟基和酮结构亦能与酪氯酸酶的底物络合物(ES)结合，形成三元络合物进而调控黑色素的形成。近年来，围绕丝柏油醇具广谱抗菌抗霉、抑制病毒活性、抑制酪氨酸酶及植物生成乙烯等作用以及具有赋予细胞活性的特点，将其应用在医药开发、卫生用品、化妆品、养发育毛、食品保鲜等诸多产品的开发上备受业界关注。传统的丝柏油醇的制备，以甲氧基环庚(间)三烯，经异丙基环庚三烯酮、胺基异丙基环庚三烯酮过程；香芹酮环氧化-缩醛化；异丙基环己酮(或烯)氰醇化，以及利用溴环庚三烯酚酮与有机锡化合物作用等方法，其合成步骤多，且原料难以得到，几乎无法施于工业生产，故缺乏产业化生产的实用性。近年来，丝柏油醇制备围绕产业化生产着眼如下的发展方向实施，以环戊二烯为原料与格林尼亚试剂二乙基溴化镁和异丙基甲苯磺酸盐反应，或在碱性条件下与丙酮反应，或与脂肪低级醇或乙烯的气相催化反应，或与碱金属制得环戊二烯金属化合物经卤化烷基反应等烷基化得到烷基环戊二烯，制备丝柏油醇等系列方法。由于这些方法过程中使用的格林尼亚、氢化二烷基铝、烷基锂等试剂价格昂贵，且由低温控制逐渐升温的过程中，对气相条件的设备工艺要求严苛；由于易生成多取代烷基体，导致单烷基体收率低，而且产物的平衡组成基本为1-异丙基环戊二烯和2-异丙基环戊二烯的等量异构体混合物，它不适合制备高纯度的丝柏油醇。再有，原料环戊二烯属于含能化合物(火箭推进剂)，且沸点较低，室温下极不稳定，容易形成二聚体，并在形成二聚体的过程中放出大量的热而造成爆炸。由此导致丝柏油醇的制备不能进行大规模的产业化与应用。因此，现有的丝柏油醇的制备技术亟需在以下方面进行改进：(1)找一种替代具含能特性的环戊二烯作为制备的初始原料，能够最大程度地降低原料保存成本及提高生产安全性；(2)避免烷基锂/格氏试剂等活性较强的化合物参与相关反应步骤，从而消除丝柏油醇规模化生产过程中的安全隐患；(3)避免在制备过程中出现同分异构体，从而提高产业化制备丝柏油醇的产率和纯度。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种制备丝柏油醇的方法，能够最大程度地提高丝柏油醇产业化生产的安全性及降低物料的保存成本。为了解决上述技术问题，本专利技术提供了一种制备丝柏油醇的方法，包括：将起始原料化合物环己烯与三溴甲烷进行加成反应得到称为7，7-二溴双环[4.1.0]庚烷的第一化合物；该第一化合物经过氧化反应得到称为3，7，7-三溴双环[4.1.0]庚-2-酮的第二化合物；该第二化合物经过取代反应得到称为7，7-二溴-3-羟基双环[4.1.0]庚-3-烯-2-酮的第三化合物；该第三化合物经过扩环反应得到称为4-溴-2-羟基环庚-2，4，6-三烯-1-酮的第四化合物；该第四化合物经过烷基化反应得到称为丝柏油醇的第五化合物。优选地，第一化合物的制备具体包括如下步骤：将环己烯与三溴甲烷混合并在三乙基苯基氯化铵和无机碱的催化下进行加成反应，反应温度为-20℃～30℃，反应时间为0.5～30小时；其中，环己烯与三溴甲烷的体积比为1∶0.5～1∶100，环己烯与三乙基苯基氯化铵的体积比为1000∶1～10∶1；加成反应完毕用盐酸淬灭，该盐酸的浓度为1M～10M；然后用二氯甲烷溶液萃取分离，从该二氯甲烷溶液中收集第一化合物。优选地，环己烯与三溴甲烷的体积比为进一步选为1∶2～1∶10，环己烯与三乙基苯基氯化铵的体积比进一步选为100∶1～50∶1；无机碱包括氢氧化钠、氢氧化钾中的任意一种。优选地，第二化合物的制备具体包括如下步骤：将第一化合物1与三氧化铬在乙醚的助剂下进行氧化反应，反应温度为-20℃～40℃，反应时间为0.5～8小时；其中，第一化合物与所述三氧化铬的质量比为1∶30～1∶2，第一化合物与所述乙醚的重量体积比为0.2g/ml～0.01g/ml；所述氧化反应完毕将反应物倾入水中，用乙醚萃取分离收集到第二化合物。优选地，第一化合物与三氧化铬的质量比进一步选为：1∶5～1∶3；第一化合物与乙醚的重量体积比选一步选为0.1g/ml～0.04g/ml。优选地，第三化合物的制备具体包括如下步骤：将第二化合物与二甲基亚砜即DMSO有机溶剂在有机碱的催化下进行羟基取代反应，反应温度为60℃～150℃，反应时间为1～10小时；其中，第二化合物与DMSO的重量体积比为0.5g/ml到0.001g/ml；第二化合物与有机碱的摩尔比为1∶0.2～1∶30；羟基取代反应完毕用盐酸淬灭，该盐酸的浓度为0.5M～6M；然后用二氯甲烷溶液萃取分离收集到第三化合物。优选地，第二化合物与DMSO的重量体积比进一步选为0.1g/ml～0.01g/ml；第二化合物与有机碱的摩尔比进一步选为1∶1～1∶10；有机碱包括吡啶、三乙胺、醇钠中的一种或多种。优选地，第四化合物的制备具体包括如下步骤：在惰性气体保护下，将第三化合物和1，8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯在四氢呋喃溶液中进行扩环反应，反应温度为-70℃～0℃，反应时间为0.5～5小时；其中，第三化合物与1，8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯之间的摩尔比为1∶0.0001～1∶0.2；第三化合物与四氢呋喃的重量体积比为0.4g/ml～0.002g/ml；扩环反应完毕，用浓度为0.1M～10M的无机碱溶液进行淬灭；淬灭后用盐酸调节pH至4～5；然后用二氯甲烷萃取分离收集到第四化合物。优选地，惰性气体包括氮气、氩气中的任意一种；第三化合物与1，8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯之间的摩尔比进一步选为1∶0.0005～1∶0.001；第三化合物与四氢呋喃的重量体积本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备丝柏油醇的方法，包括：将起始原料化合物环己烯与三溴甲烷进行加成反应得到称为7，7‑二溴双环[4.1.0]庚烷的第一化合物；该第一化合物经过氧化反应得到称为3，7，7‑三溴双环[4.1.0]庚‑2‑酮的第二化合物；该第二化合物经过取代反应得到称为7，7‑二溴‑3‑羟基双环[4.1.0]庚‑3‑烯‑2‑酮的第三化合物；该第三化合物经过扩环反应得到称为4‑溴‑2‑羟基环庚‑2，4，6‑三烯‑1‑酮的第四化合物；该第四化合物经过烷基化反应得到称为丝柏油醇的第五化合物。

【技术特征摘要】
1.一种制备丝柏油醇的方法，包括：将起始原料化合物环己烯与三溴甲烷进行加成反应得到称为7，7-二溴双环[4.1.0]庚烷的第一化合物；该第一化合物经过氧化反应得到称为3，7，7-三溴双环[4.1.0]庚-2-酮的第二化合物；该第二化合物经过取代反应得到称为7，7-二溴-3-羟基双环[4.1.0]庚-3-烯-2-酮的第三化合物；该第三化合物经过扩环反应得到称为4-溴-2-羟基环庚-2，4，6-三烯-1-酮的第四化合物；该第四化合物经过烷基化反应得到称为丝柏油醇的第五化合物。2.按照权利要求1所述的方法，其特征在于，第一化合物的制备具体包括如下步骤：将所述环己烯与所述三溴甲烷混合并在三乙基苯基氯化铵和无机碱的催化下进行所述加成反应，反应温度为-20℃～30℃，反应时间为0.5～30小时；其中，所述环己烯与所述三溴甲烷的体积比为1∶0.5～1∶100，所述环己烯与所述三乙基苯基氯化铵的体积比为1000∶1～10∶1；所述加成反应完毕用盐酸淬灭，该盐酸的浓度为1M～10M；然后用二氯甲烷溶液萃取分离，从该二氯甲烷溶液中收集第一化合物。3.按照权利要求2所述的方法，其特征在于，所述环己烯与所述三溴甲烷的体积比为进一步优选为1∶2～1∶10，所述环己烯与所述三乙基苯基氯化铵的体积比进一步优选为100∶1～50∶1；所述无机碱包括氢氧化钠、氢氧化钾中的任意一种。4.按照权利要求1所述的方法，其特征在于，第二化合物的制备具体包括如下步骤：将第一化合物1与三氧化铬在乙醚的助剂下进行氧化反应，反应温度为-20℃～40℃，反应时间为0.5～8小时；其中，第一化合物与所述三氧化铬的质量比为1∶30～1∶2，第一化合物与所述乙醚的重量体积比为0.2g/ml～0.01g/ml；所述氧化反应完毕将反应物倾入水中，用乙醚萃取分离收集到第二化合物。5.按照权利要求4所述的方法，其特征在于，第一化合物与所述三氧化铬的质量比进一步优选为：1∶5～1∶3；第一化合物与乙醚的重量体积比进一步优选为0.1g/ml～0.04g/ml。6.按照权利要求1所述的方法，其特征在于，第三化合物的制备具体包括如下步骤：将第二化合物与二甲基亚砜即DMSO有机溶剂在有机碱的催化下进行羟基取代反应，反应温度为60℃～150℃，反应时间为1～10小时；其中，第二化合物与所述DMSO的重量体积比为0.5g/ml到0.001g/ml；第二化合物与所述有机碱的摩尔比为1∶0.2～1∶30；所述羟基取代反应完毕用盐酸淬灭，该盐酸的浓度为0.5M～6M；然后用二氯甲烷溶液萃取分离收集到第三化合物。7.按照权利要求6所述的方法，其特征在于，第二化合物与所述DMSO的重量体积比进一步优选为0.1g/ml～0.01g/ml...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘家磊，宋吉青，何文清，刘琪，白文波，
申请(专利权)人：中国农业科学院农业环境与可持续发展研究所，刘家磊，宋吉青，何文清，
类型：发明
国别省市：北京,11