一种磷结合剂及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供了一种磷结合剂及其制备方法和用途，所述磷结合剂为反应型阳离子单体修饰的载药微球；本发明专利技术所提供的磷结合剂具有无毒，生物相容性好的特点，可通过与磷酸盐离子结合，达到对于血磷的高吸附性和高选择性的效果，而且不破坏体内离子平衡；通过对于慢性肾衰竭小鼠造模病理灌胃实验得出，其血磷含量用药一周即可下降3％以上，用药四周最多可下降30％左右，相比于现有的药物，对于血磷的吸附效果显著，在治疗高磷血症方面应用前景广阔。

A phosphorus binder and its preparation method and Application

The invention provides a phosphorus binder and its preparation method and application, the phosphorus binder is a drug-carrying microsphere modified by reactive cationic monomer, and the phosphorus binder provided by the invention has the characteristics of non-toxicity and good biocompatibility, and can achieve high adsorption and selectivity for blood phosphorus by combining with phosphate ions, without destroying the ion balance in vivo. The results of pathological gastric perfusion experiments on chronic renal failure mice showed that the content of blood phosphorus could be reduced by more than 3% in one week and by up to 30% in four weeks. Compared with the existing drugs, the absorption effect of blood phosphorus was remarkable, and the application prospect in the treatment of hyperphosphatism was broad.

【技术实现步骤摘要】
一种磷结合剂及其制备方法和用途
本专利技术属于药学领域，涉及一种磷结合剂及其制备方法和用途，尤其涉及一种阳离子化微球磷结合剂及其制备方法和用途。
技术介绍
高磷血症是导致慢性肾脏病众多远期并发症的始动因子和核心环节，可导致患者长期顽固性皮肤瘙痒、骨痛、肌痛，严重时皮肤溃疡、坏死、感染、身体畸形、致残；可导致心血管硬化、狭窄，使患者心血管疾病发病率明显升高。血磷每升高1mg/dl，死亡率增加18％。近年的研究证实，高磷血症直接促进甲状旁腺激素-mRNA的合成，引起继发甲状旁腺功能亢进，而继发甲状旁腺功能亢进反过来又可加重高磷血症、血钙异常和活性维生素D缺乏，如此反复形成恶性循环，严重影响患者生存质量及寿命。目前，治疗高磷血症的方法主要有控制饮食中磷的摄入、血液透析和使用磷结合剂减少肠道的吸收。低磷饮食在日常生活中的操作比较困难，透析可以有效降低患者体内血磷水平，每次血液透析约可移除800mg磷，但是仅为一过性，透析治疗仅能在一定程度上替代正常肾功能。因此，辅助的药物治疗对高磷患者是非常必要的。由于微球制剂具有长效缓释或靶向作用，可以大大提升患者用药的方便性、依从性，在临床上已突显优势，是一种极具潜力的剂型。载药微球在生物医药领域主要作为固相载体获得了广泛关注，可应用于药物和基因传递、细胞疗法、组织工程、癌症治疗等。医药方面的微球，要求微球具有无毒性，较好的生物相容性等。CN107596376A公开了一种复合型药物及其制备方法与应用，是一种辅料高分子壳体与壳体内部有效成分的有效组合，所述有效成分为磷结合剂，所述辅料壳体为聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)或其他高分子材料；该药物可作为特异性吸附磷的药物。此方法制备的复合药物使用碳酸镧这种传统的磷结合剂，具有较大的局限性。CN107397758A公开了一种磷结合剂及其制备方法，具体地制备方法包括步骤：(i)提供一混合液，所述混合液包括(a)碳水化合物、(b)柠檬酸、柠檬酸盐、碳酸盐、或其组合、和(c)水；(ii)在碱性条件下，向所述混合液中加入铁盐和不溶性溶剂，产生沉淀，分离沉淀，获得所述的磷结合剂，其中所述碱性条件的pH为4-13。这种方法制备的磷结合剂虽然能够一定程度上降低血磷浓度，但是其制备工艺复杂，磷结合效率仍有待提高。CN108404873A公开了一种纳米氧化铁/壳聚糖磷结合剂制备方法及应用。以疏水改性纳米氧化铁用作乳化剂，壳聚糖溶液为水相，煤油为油相，制备水包油Pickering乳液；将Pickering乳液分散在含有Span-80的石蜡溶液中，制备出均匀稳定的油包水包油乳液；向油包水包油乳液中加入戊二醛溶液，反应、静置；滤去上清液，用无水乙醇和去离子水反复破乳洗涤，抽滤；干燥，得到纳米氧化铁/壳聚糖磷结合剂。该纳米氧化铁/壳聚糖磷结合剂可应用于磷的吸附。此方法制备工艺复杂，并且吸附效率不高。因此，开发一种新的高效磷结合剂，对于开发治疗高磷血症的药物具有重要的意义。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种磷结合剂及其制备方法和用途，使得新的制剂能够高效结合磷酸盐离子，降低体内的血磷含量，为制备新的治疗高磷血症药物提供新的策略和思路。为达此目的，本专利技术采用以下技术方案：第一方面，本专利技术提供了一种磷结合剂，所述磷结合剂为反应型阳离子单体修饰的载药微球。本专利技术提供的磷结合剂，具有无毒，生物相容性好的特点，可通过与磷酸盐离子结合，达到对于血磷的高吸附性和高选择性的效果，而且不破坏体内离子平衡；通过对于慢性肾衰竭小鼠造模病理灌胃实验得出，其血磷含量用药一周即可下降3％以上，用药四周最多可下降30％左右，相比于现有的药物，对于血磷的吸附效果显著。优选地，所述反应型阳离子单体包括2,3-环氧丙基三烷基氯化铵、2-羟丙基三甲基氯化铵、十二烷基二甲基环氧丙基氯化铵、3-氯-2-羟丙基十二烷基二甲基氯化铵中的一种或至少两种的组合。在本专利技术中，2,3-环氧丙基三烷基氯化铵可以是2,3-环氧丙基三甲基氯化铵2,3-环氧丙基三乙基氯化铵等等；本专利技术的反应型阳离子单体不仅仅限于上述所列举的范围，任何可修饰于载药微球的阳离子均可使用。2-羟丙基三甲基氯化铵的结构为十二烷基二甲基环氧丙基氯化铵的结构为3-氯-2-羟丙基十二烷基二甲基氯化铵的结构为优选地，所述载药微球包括聚苯乙烯微球、碳微球、二氧化硅微球、聚乳酸微球、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)微球、聚羟基丁酸酯微球或壳聚糖-聚乳酸共聚物微球中的任意一种。在本专利技术中，聚苯乙烯微球是聚苯乙烯和少量甲基丙烯酸羟乙酯共聚的颗粒尺寸为微米级形态下的物质；碳微球一般是由石墨片层在玻璃相的石墨结构间断分布而构成；二氧化硅微球一般为二氧化硅以微球的形式存在；PLGA微球和聚羟基丁酸酯微球本领域技术人员可通过常规技术手段制备得到；壳聚糖-聚乳酸共聚物微球是指壳聚糖与聚乳酸所形成的共聚物，在微米级形态下形成的微球物质。在本专利技术中，载药微球的表面一般含有较多的活化的羟基，而这些表面活化的羟基可通脱制备方法的不同以及微球材料本身的性质得到。优选地，所述载药微球为聚苯乙烯微球、碳微球、二氧化硅微球、聚乳酸微球或聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球中的任意一种。优选地，所述载药微球的粒径为200μm～500μm，例如可以是200μm、250μm、300μm、350μm、400μm、450μm或500μm等。在本专利技术中，含有聚苯乙烯微球的磷结合剂的阳离子度为26.4～30.5％，含有二氧化硅微球磷结合剂的阳离子度为28.6～32.5％、含有碳微球的磷结合剂阳离子度为31.2～36.3％、含有聚乳酸微球的磷结合剂阳离子度为34.8～40.6％，含有PLGA微球的磷结合剂阳离子度为33.5～38.2％。其中阳离子度采用AgNO3标准液滴定法测出。优选地，所述载药微球与反应型阳离子单体的质量比为(1.2～2.2):1，例如可以是1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1、1.6:1、1.7:1、1.8:1、1.9:1、2.0:1、2.1:1或2.2:1等。在本专利技术中，载药微球与反应型阳离子单体的质量比主要影响因素是：载药微球表面所含羟基的数量，从而选择与之相匹配的阳离子单体的量。优选地，所述磷结合剂还包括甜味剂。优选地，所述甜味剂包括糖精、糖精钠、环己基氨基磺酸钠、甜菊糖苷或天冬氨酰苯丙氨酸甲酯中的任意一种或至少两种的组合，其中典型但非限制性的组合包括：糖精和糖精钠；糖精、糖精钠和环己基氨基磺酸钠；甜菊糖苷和天冬氨酰苯丙氨酸甲酯等。优选地，所述甜味剂与载药微球的质量比为1:(3.5～4.5)，例如可以是1:3.5、1:3.7、1:3.8、1:4、1:4.2、1:4.3或1:4.5等。优选地，所述磷结合剂还包括矫味剂。优选地，所述矫味剂包括海藻酸钠、阿拉伯胶、明胶或薄荷油中的任意一种或至少两种的组合，其中典型但非限制性的组合包括：海藻酸钠和阿拉伯胶；阿拉伯胶和明胶；阿拉伯胶、明胶和薄荷油等。优选地，所述矫味剂与载药微球的质量比为1:(2～3)，例如可以是1:2、1:2.1、1:2.2、1:2.3、1:2.4、1:2.5、1:2.6、1:2.7、1:2.8、1:2.9或1:3等。优选地，所述磷结合剂还包括粘合剂。优选地，所述粘合剂包括淀粉。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种磷结合剂，其特征在于，所述磷结合剂为反应型阳离子单体修饰的载药微球。

【技术特征摘要】
1.一种磷结合剂，其特征在于，所述磷结合剂为反应型阳离子单体修饰的载药微球。2.根据权利要求1所述的磷结合剂，其特征在于，所述反应型阳离子单体包括2,3-环氧丙基三烷基氯化铵、2-羟丙基三甲基氯化铵、十二烷基二甲基环氧丙基氯化铵、3-氯-2-羟丙基十二烷基二甲基氯化铵中的一种或至少两种的组合。3.根据权利要求1或2所述的磷结合剂，其特征在于，所述载药微球包括聚苯乙烯微球、碳微球、二氧化硅微球、聚乳酸微球、聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球、聚羟基丁酸酯微球或壳聚糖-聚乳酸共聚物微球中的任意一种；优选地，所述载药微球为聚苯乙烯微球、碳微球、二氧化硅微球、聚乳酸微球或聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球中的任意一种；优选地，所述载药微球的粒径为200μm～500μm；优选地，所述载药微球与反应型阳离子单体的质量比为(1.2～2.2):1。4.根据权利要求1-3中任一项所述的磷结合剂，其特征在于，所述磷结合剂还包括甜味剂；优选地，所述甜味剂包括糖精、糖精钠、环己基氨基磺酸钠、甜菊糖苷或天冬氨酰苯丙氨酸甲酯中的任意一种或至少两种的组合；优选地，所述甜味剂与载药微球的质量比为1:(3.5～4.5)；优选地，所述磷结合剂还包括矫味剂；优选地，所述矫味剂包括海藻酸钠、阿拉伯胶、明胶或薄荷油中的任意一种或至少两种的组合；优选地，所述矫味剂与载药微球的质量比为1:(2～3)；优选地，所述磷结合剂还包括粘合剂；优选地，所述粘合剂包括淀粉；优选地，所述粘合剂与载药微球的质量比为1:(5.5～6.5)；优选地，所述磷结合剂还包括崩解剂；优选地，所述崩解剂包...

【专利技术属性】
技术研发人员：张启蒙，查瑞涛，
申请(专利权)人：北京市中关村医院，张启蒙，
类型：发明
国别省市：北京,11