一种右旋酮洛芬中间体的合成方法技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及一种右旋酮洛芬中间体的合成方法，利用Darzens反应的不对称合成制备右旋酮洛芬的中间体，该方法能够提高反应的选择性，降低原料的损耗，提高收率且简化操作流程，有利于实现工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种右旋酮洛芬中间体的合成方法
本专利技术属于医药
，具体涉及一种右旋酮洛芬中间体的合成方法。
技术介绍
混旋酮洛芬由等量的右旋酮洛芬和左旋酮洛芬组成，作为抗炎和镇痛药临床应用已有30年，被认为是最安全的非甾体类抗炎药NSAID，而且是一种非处方药。但是混旋酮洛芬仍然有包括胃肠道毒性、水钠潴留、肾灌注降低及过敏反应等多种副反应，发生率达15％～30％。为开发更安全的NSAID，两种药物被推荐：环氧化酶(COX-2)抑制剂和NSAID的纯空间对应体，尤其是右旋酮洛芬。1996年，右旋酮洛芬在奥地利开始广泛用于治疗类风湿性关节炎，由于它是酮洛芬的纯空间对应体，而且人们对酮洛芬已有大量临床经验，因此很快被接受认可。本专利技术之前，有多篇文献报道酮洛芬的合成方法，如专利CN101928214B，这是将化合物(1)3-乙酰苯甲酮与氯乙酸乙酯反应后得到消旋的酮洛芬。合成路线如下：专利CN16631772A，合成化合物(3)3-苯甲酰基-α-甲基苯乙醇后氧化得到消旋的酮洛芬，合成路线如下：目前得到右旋酮洛芬常用的方法是利用葡辛胺与酮洛芬成盐后拆分，如专利CN101928214B中所描述的。该专利使用循环套用法拆分、消旋、再拆分的方法制备消旋体。按照此方法制备得到的右旋酮洛芬收率均低于70％，并且原料损耗较大，操作繁琐，不利于工业化大生产。
技术实现思路
：本专利技术目的为针对以上不足之处，提供了一种手性右旋酮洛芬中间体的合成方法。以Darzens反应的不对称合成出发点，将化合物(1)与化合物(2)进行Darzens不对称合成制得右旋酮洛芬中间体，该方法能够提高反应的选择性，降低原料的损耗，提高收率且简化操作流程，有利于实现工业化生产。由该中间体进一步制备得到右旋酮洛芬。研究中我们发现，化合物(1)与化合物(2)在碱性条件下发生不对称Darzens反应制得具有手性的α，β-环氧酸酯。利用生成的具有手性的三元环，进行水解、脱羧、氧化、制得纯度较高的右旋酮洛芬中间体。
技术实现思路
包括以下步骤：将化合物(1)，化合物(2)，与二氯甲烷混合，搅拌降温，加入叔丁醇钾，-20℃～0℃条件下反应；反应完全后缓慢滴加水，分取有机相，饱和食盐水洗涤，向有机相加入无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得到产品，与乙醇，丙酮溶液混合，打浆，抽滤即得。化合物(1)与化合物(2)摩尔比为0.8～1.1:1，优选0.9:1。二氯甲烷与化合物(2)的质量比为10～25:1，优选20:1。搅拌降温至-30℃～-10℃，温度优选为-10℃。叔丁醇钾与化合物(2)的质量比为1:2～3，优选为1:2.5。加入无水硫酸钠干燥20min～3h后抽滤，干燥时间优选1h。干燥之后的减压浓缩得到的产品，在与乙醇、丙酮溶液混合后，打浆温度为30℃～50℃，优选40℃；打浆时间为1h～3h，优选为2h。具体实施方式：右旋酮洛芬中间体的制备：实施例一：将化合物(1)8.67g(0.0389mol)与化合物(2)15.00g(0.0486mol)溶于二氯甲烷300ml中，氮气保护。搅拌条件下降温至-30℃，向内加入叔丁醇钾6.00g，控温-10～-5℃反应3h。反应完全后于0℃条件下缓慢滴加水，搅拌1h后静置，分液分液取有机相，饱和食盐水洗涤。向有机相内加入无水硫酸钠30.00干燥，1h，抽滤。滤液于30℃条件下浓缩至干得到得到粗品，将粗品与乙酸乙酯和正己烷溶液混合，30℃条件下打浆1h，抽滤即精制品20.50g。实施例二：将化合物(1)9.76g(0.044mol)与化合物(2)15.00g(0.0486mol)溶于二氯甲烷300ml中，氮气保护。搅拌条件下降温至-10℃，向内加入叔丁醇钾6.00g，控温-10～-5℃反应3h。反应完全后于0℃条件下缓慢滴加水，搅拌1h后静置，分液分液取有机相，饱和食盐水洗涤。向有机相内加入无水硫酸钠30.00干燥，2h，抽滤。滤液于30℃条件下浓缩至干得到得到粗品，将粗品与乙酸乙酯和正己烷溶液混合，40℃条件下打浆2h，抽滤即得精制品22.43g。实施例三：将化合物(1)11.93g(0.0534mol)与化合物(2)15.00g(0.0486mol)溶于二氯甲烷300ml中，氮气保护。搅拌条件下降温至-20℃，向内加入叔丁醇钾6.00g，控温-10～-5℃反应3h。反应完全后于0℃条件下缓慢滴加水，搅拌1h后静置，分液分液取有机相，饱和食盐水洗涤。向有机相内加入无水硫酸钠30.00干燥，3h，抽滤。滤液于30℃条件下浓缩至干得到得到粗品，将粗品与乙酸乙酯和正己烷溶液混合，50℃条件下打浆3h，抽滤即得精制品21.47g。实施例四：将实施例一、实施例二、实施例三所得的产品分别至于A、B、C三个反应瓶中，于每个反应瓶中分别加入二氯甲烷300ml，10％的碳酸钠水溶液调节搅拌1h，用10％的盐酸调节pH至3，回流1h。降温至20℃，分液，水洗。无水硫酸钠30.00干燥后用于25℃水浴条件下旋转蒸发至干，与冰醋酸100ml混合，加入双氧水9ml于85℃条件下反应9h，反应结束后冷却至室温，反应液用10％质量浓度的氢氧化钠调节pH至8～9，乙酸乙酯洗涤，水相用10％盐酸调节pH至1～2，乙酸乙酯萃取，水洗有机层，无水硫酸钠30.00g干燥后向内加入正己烷打浆，过滤，干燥即得右旋酮洛芬，分别得到产品9.66g，10.57g，10.11g，代号依次为A、B、C。实施例五：根据专利文献CN101928214B提供的方法，取化合物(1)22.00g，氯乙酸乙酯12.03g，溶于50ml乙醇，搅拌下滴加乙醇钠的乙醇溶液(乙醇50ml，乙醇钠7.51g)，滴加完毕回流3h，冷却至25℃，加入30％氢氧化钠溶液50ml，搅拌2h，用盐酸调节pH至2，回流2h后降至25℃。加入乙酸乙酯40ml萃取，水洗至中性，减压回收乙酸乙酯，加入冰醋酸5ml，Amberlyst151.02g，双氧水20ml，90℃反应10h，反应结束后冷却至室温，过滤，滤液用20％氢氧化钠调节pH至9～10，20ml乙酸乙酯萃取，水相，6mol盐酸调节pH至1～2，25ml乙酸乙酯萃取，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液加入5ml石油醚重结晶，过滤，滤饼干燥得白色结晶性粉末18.01g，用葡辛胺拆分后得白色固体6.84g，编号D。根据专利文献CN16631772A提供的方法，取化合物(3)8.80g，溶于二氧六环20ml，加入60％硝酸20ml，室温反应10h，反应结束后，用50ml乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，加入50ml石油醚重结晶的白色固体7.62g，用葡辛胺拆分后得白色固体2.97g，编号E。实施例四和实施例五制备得到的右旋酮洛芬产品纯度和收率，见下表：ABCDE收率78.2％85.6％81.9％60.1％65.6％e.e.％98％98％98％92％90％由以上数据可知，由本专利技术制备得到的右旋酮洛芬中间体进一步合成到右旋酮洛芬，可以得到较高的收率和纯度。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种右旋酮洛芬中间体的合成方法，其特征在于采用以下路线：

【技术特征摘要】
1.一种右旋酮洛芬中间体的合成方法，其特征在于采用以下路线：化合物(1)为3-乙酰苯甲酮，化合物(2)为氯乙酸5-甲基-2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-环己基酯，右旋酮洛芬中间体为3-(3-苯甲酰基-苯基)-2S，3R-二甲基-环氧乙烷-2-羧基-5-甲基-2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-环己烷酯。2.根据权利要求1所述右旋酮洛芬中间体的合成方法，其特征在于包括以下步骤：将...

【专利技术属性】
技术研发人员：龚青青，徐卓业，祁艳，
申请(专利权)人：南京正科医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32