一种盐酸氨溴素中间体3,5-二溴-2-氨基苯甲酸的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种盐酸氨溴素中间体3,5‑二溴‑2‑氨基苯甲酸的制备方法。本发明专利技术的方法经过如下两步反应得到：(1)在碱和溴的作用下，邻苯二甲酰亚胺发生霍夫曼降解反应形成2‑氨基苯甲酸盐和溴负离子；(2)在酸性条件下，双氧水将溴负离子原位氧化成溴，再进一步与2‑氨基苯甲酸进行芳环上的亲电取代反应得到3,5‑二溴‑2‑氨基苯甲酸。该方法以邻苯二甲酸亚胺为起始原料，原料价廉易得，该原料的生产工艺也更环保、更节能。

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸氨溴素中间体3,5-二溴-2-氨基苯甲酸的制备方法
本专利技术属于有机合成
，特别是涉及一种盐酸氨溴素中间体3,5-二溴-2-氨基苯甲酸的制备方法。
技术介绍
盐酸氨溴素又称盐酸溴环己胺醇，英文名为Ambroxolhydrochloride，是祛痰药溴己新的活性代谢物，具有高活性低毒性的特点。该药于二十世纪八十年代在德国上市，市场前景极其广阔。3,5-二溴-2-氨基苯甲酸是制备盐酸氨溴素的关键中间体。现有的制备技术有：一、以2-氨基苯甲酸为原料，以液溴为溴化试剂[CN106317016，CN103420975]；二、以2-氨基苯甲酸为原料，通过氧化剂(如：双氧水、溴酸钠等)原位氧化溴负离子形成的溴为溴化试剂[JournaloftheAmericanChemicalSociety,1903，25,935-947；JournalofChemicalResearch,Synopses,1984，12,382-3；]；三、以2-氨基苯甲酸为原料，以三溴吡啶盐为溴化试剂[GreenChemistry,2003,5(6),701-703]；四、以2-氨基苯甲酸为原料，以N-溴代丁二酰亚胺为溴化试剂[TetrahedronLetters,2010，51(10),1383-1385]；五、以2-氨基苯甲酸为原料，与醇酯化反应后得到2-氨基苯甲酸酯，然后用液溴为溴化试剂，溴化完成后再进行皂化、酸化[CN103694219,CN103130769]。现有方法均以2-氨基苯甲酸为起始原料，而2-氨基苯甲酸的制备往往从甲苯出发，经硝化、邻对位硝化产物的分离、氧化、还原等多步工艺所得，生产成本高、环境污染大。因此，寻求一种价廉易得、更加环保的起始原料，革新3,5-二溴-2-氨基苯甲酸的制备方法，不仅可以降低3,5-二溴-2-氨基苯甲酸的成本，还可以降低能耗、减少对环境的污染。
技术实现思路
为了解决现有技术中的缺陷，本专利技术的目的在于提供一种盐酸氨溴素中间体3,5-二溴-2-氨基苯甲酸的制备方法。本专利技术以邻苯二甲酸亚胺为起始原料，原料价廉易得，该原料的生产工艺也更环保、更节能。为了达到上述的目的，本专利技术采取以下技术方案：一种盐酸氨溴素中间体3,5-二溴-2-氨基苯甲酸的制备方法，其经过如下两步反应得到：(1)在碱和溴的作用下，邻苯二甲酰亚胺发生霍夫曼降解反应形成2-氨基苯甲酸盐和溴负离子；(2)在酸性条件下，双氧水将溴负离子原位氧化成溴，再进一步与2-氨基苯甲酸进行芳环上的亲电取代反应得到3,5-二溴-2-氨基苯甲酸。进一步地，所述步骤(1)无需分离纯化，步骤(1)和步骤(2)在同一个反应釜中进行。进一步地，所述制备方法的具体工艺如下：(1)将邻苯二甲酰亚胺、碱溶解到水中，降温，然后滴加液溴，并在上述温度下保温反应一定时间，然后升温至降解反应完全；(2)降解完成后，冷却，加入酸中和，然后降温加入双氧水，先降温一段时间后升温，进行氧化、溴代反应；反应结束后，过滤，固体用清水洗涤、干燥后得到3,5-二溴-2-氨基苯甲酸固体。优选的，所述步骤(1)降温的温度为-5～0℃，在-5～0℃保持时间为30min，升温温度为70℃，反应时间为5～10min。优选的，所述步骤(2)降温的温度为-5～0℃，加入双氧水后在-5～0℃下保温反应1h，然后升至室温反应11h。本专利技术采用水为溶剂，得到的3,5-二溴-2-氨基苯甲酸产物在水中的溶解度小，因此，本专利技术采用简单的过滤，清水洗涤就可以分离出产物，分离方法简单易行。优选的，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或两种的混合。优选的，所述酸性条件为在硫酸或盐酸条件下。以碱为氢氧化钠，酸为硫酸为例，说明本专利技术的反应原理，具体的反应方程式如下：本专利技术的原料为邻苯二甲酰亚胺，邻苯二甲酰胺通常采用邻苯二甲酸酐与尿素合成得到，反应简单，成本低，反应方程式如下：从上述方程式可知，该反应不产生其它污染物，与以2-氨基苯甲酸为起始原料的方法相比，采用邻苯二甲酰亚胺作为原料更为环保。优选的，所述制备方法中原料邻苯二甲酰亚胺、溴和双氧水的投料摩尔比优选为1：1～2：1.5～5；更优选为1：1.15～1.3：2.4～3.1。本专利技术具有以下技术特点：一、本专利技术采用邻苯二甲酰亚胺为起始原料，具有以下优点，1)价格低廉，降低了生产成本。2)原料毒性小，其生产工艺污染小、能耗低，对环境友好。3)操作简便安全，适合工业生产。二、本专利技术用水为反应溶剂，安全无毒，对环境友好；廉价易得，降低了生产成本；且产物在水中溶解度小，产物分离简单，产品的收率高。三、利用原位氧化还原反应，将降解反应中形成的溴负离子全部转化成溴，并用于2-氨基苯甲酸的溴代反应，所有溴原子全部转化为产物，溴原子的利用率高，生产成本低。四、降解产物无需分离、纯化，两步反应一锅进行，简化了操作流程，降低了能耗、功耗，提高了产品的收率，产品的收率在83％以上。具体实施方式以下具体实施例是对本专利技术提供的方法与技术方案的进一步说明，但不应理解成对本专利技术的限制。实施例1室温下，将6.0g(0.041mol)邻苯二甲酰亚胺、15.6g(0.39mol)NaOH溶解到80g水中，降温至-5～0℃，滴加2.4mL(0.047mol)液溴，并在-5～0℃下保温反应30min。将反应体系升温至70℃并保温反应5～10min，冷却至室温，滴加50mL(0.36mol)50％硫酸，降温至-5～0℃,滴加9.6g(0.099mol)35％双氧水，并在-5～0℃下保温反应1h，然后升至室温继续反应11h。过滤，固体用2×30mLH2O洗涤，干燥，得到3,5-二溴-2-氨基苯甲酸淡黄色固体10.9g，收率90.8％。实施例2室温下，将6.0g(0.041mol)邻苯二甲酰亚胺、22.2g(0.39mol)KOH溶解到80g水中，降温至-5～0℃，滴加2.4mL(0.047mol)液溴，并在-5～0℃下保温反应30min。将反应体系升温至70℃并保温反应5～10min，冷却至室温，滴加50mL(0.36mol)50％硫酸，降温至-5～0℃,滴加9.6g(0.099mol)35％双氧水，并在-5～0℃下保温反应1h，然后升至室温继续反应12h。过滤，固体用2×30mLH2O洗涤，干燥，得到3,5-二溴-2-氨基苯甲酸淡黄色固体10.7g，收率89.2％。实施例3室温下，将6.0g(0.041mol)邻苯二甲酰亚胺、15.6g(0.39mol)NaOH溶解到80g水中，降温至-5～0℃，滴加2.2mL(0.043mol)液溴，并在-5～0℃下保温反应30min。将反应体系升温至70℃并保温反应5～10min，冷却至室温，滴加50mL(0.36mol)50％硫酸，降温至-5～0℃,滴加9.6g(0.099mol)35％双氧水，并在-5～0℃下保温反应1h，然后升至室温继续反应10h。过滤，固体用2×30mLH2O洗涤，干燥，得到3,5-二溴-2-氨基苯甲酸淡黄色固体10.2g，收率85.0％。实施例4室温下，将6.0g(0.041mol)邻苯二甲酰亚胺、15.6g(0.39mol)NaOH溶解到80g水中，降温至-5～0℃，滴加2.4mL(0.047mol)液溴，并在-5～0℃下保温反应30本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种盐酸氨溴素中间体3,5‑二溴‑2‑氨基苯甲酸的制备方法，其特征在于，其经过如下两步反应得到：(1)在碱和溴的作用下，邻苯二甲酰亚胺发生霍夫曼降解反应形成2‑氨基苯甲酸盐和溴负离子；(2)在酸性条件下，双氧水将溴负离子原位氧化成溴，再进一步与2‑氨基苯甲酸进行芳环上的亲电取代反应得到3,5‑二溴‑2‑氨基苯甲酸。

【技术特征摘要】
1.一种盐酸氨溴素中间体3,5-二溴-2-氨基苯甲酸的制备方法，其特征在于，其经过如下两步反应得到：(1)在碱和溴的作用下，邻苯二甲酰亚胺发生霍夫曼降解反应形成2-氨基苯甲酸盐和溴负离子；(2)在酸性条件下，双氧水将溴负离子原位氧化成溴，再进一步与2-氨基苯甲酸进行芳环上的亲电取代反应得到3,5-二溴-2-氨基苯甲酸。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)无需分离纯化，步骤(1)和步骤(2)在同一个反应釜中进行。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法的具体工艺如下：(1)将邻苯二甲酰亚胺、碱溶解到水中，降温，然后滴加液溴，并在上述温度下保温反应一定时间，然后升温反应至降解完全；(2)降解完成后，冷却，加入酸中和，然后降温加入双氧水，先降温一段时间后升温，进行氧化、溴代反应；反应结束...

【专利技术属性】
技术研发人员：肖孝辉，王敏超，罗虹，
申请(专利权)人：浙江师范大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33