环维黄杨星D固体分散体制备方法及其医药新用途技术

本发明专利技术公开了从小叶黄杨Buxus micr ophylla Sieb.et Zucc.var.sinica Rehd.et Wils.及同属植物中提取的环维黄杨星D制备的固体分散体及在防治老年痴呆中的应用，经酶学及动物实验证明，环维黄杨星D固体分散体具有很好的防治老年痴呆的作用。更进一步研究表明，环维黄杨星D固体分散体活性较环维黄杨星D的活性具有显著的提高。本发明专利技术涉及化学制药、药物制剂、药物代谢动力学及药效学领域。本发明专利技术的环维黄杨星D固体分散体不仅具有制备方法简便易操作的优点，而且大大提高了环维黄杨星D的溶解度及肠粘膜透过率，从而提高了生物利用度。

【技术实现步骤摘要】
环维黄杨星D固体分散体制备方法及其医药新用途
本专利技术涉及化学制药、药物制剂、药物代谢动力学及药效学领域，具体涉及一种环维黄杨星D固体分散体及其在治疗老年痴呆症中的应用。
技术介绍
老年痴呆是一种中枢神经衰退性疾病。主要表现在中老年期间有进行性记忆损伤以及智力丧失，记忆障碍、抽象思维障碍、语言能力失常、行为和方向障碍等症状。其发病机理不十分清楚，是一种非常复杂的神经和细胞衰老过程。固此老年痴呆症的预防和治疗目前仍是一个世界难题。目前对老年痴呆症预防基本上是以病理特征为切入点，可分为抗β–淀粉样蛋白沉积药物，拟胆碱药物，促乙酸胆碱释放药物，细胞生长因子促进剂，脑功能改善药物等。已上市或正在进入临床研究的药物有乙酰卡尼汀、他可林、维那克林、水飞蓟素、毒扁豆碱、石杉碱甲及知母皂苷等(中草药2001年32卷8期附4-5)。已上市的药品毒副作用都较大。故此研究开发毒副作用小，安全有效的抗老年痴呆药物具有重要意义。小叶黄杨BuxusmicrophyllaSieb.etZucc.var.sinicaRehd.etWils.系黄杨科黄杨属植物，产于秦岭以南各省区。黄杨属植物在我国产17种及几个亚种和变种，富含生物碱，被称为黄杨生物碱(BuxusAlkaloids)，属孕甾烷衍生物。其主要成分为环维黄杨星D，前期的研究表明环维黄杨星D具有治疗和预防老年痴呆症的作用。环维黄杨星D(cyclovirobuxineD)的结构式虽然环维黄杨星D具有治疗和预防老年痴呆症的作用，但其目前仍未作为一种防治老年痴呆症的药物应用于临床，主要是由于环维黄杨星D口服吸收差，生物利用度低。研究表明，环维黄杨星D口服生物利用度仅<5％，因此药物有效血药浓度不易维持。限制了环维黄杨星D的临床应用。造成环维黄杨星D肠道吸收差的主要原因为肠粘膜透过率低及溶解度差。为了提高环维黄杨星D生物利用度，文献报道采用以下方法：环维黄杨星D成盐、与氨基酸成酯、PEG修饰、壳聚糖衍生物、PHEG修饰、PHEA修饰等。本专利技术中采用高效无毒的肠道促吸收剂癸酸钠来增加环维黄杨星D的肠粘膜通透性。研究表明，癸酸钠主要通过细胞旁通路和细胞内通路增加肠道粘膜的通透性，从而提高药物生物利用。本专利技术人将环维黄杨星D与癸酸钠等促吸收剂联合使用，可增加环维黄杨星D在肠道的吸收，提高了其血药浓度，一定程度上改善了环维黄杨星D的生物利用度，解决了环维黄杨星D肠粘膜透过率低的问题。本专利技术采用固体分散技术解决环维黄杨星D水溶性差的问题，固体分散技术是在载体中分散水难溶性药物，增大药物的溶解度和溶出速率，提高药物口服生物利用度一种纳米技术，采用固体分散技术制备的固体分散体是指药物以分子、胶体或纳米粒子(1-100nm)以及无定形状态高度分散于惰性载体中，形成的一种以固体形式存在的分散体系，主要通过①使被包裹药物粒径减小至纳米级；②减少了药物的再聚集和结块，抑制药物的晶体化；③增大药物纳米粒的比表面积从而增加了药物的润湿性；④增加药物在载体扩散层中的溶解度，从而增加药物的口服生物利用度。目前为止，还没有文献报道环维黄杨星D与载体及促吸收剂制成固体分散体显著提高环维黄杨星D生物利用度的报道，也没有文献报道环维黄杨星D与载体及促吸收剂制成固体分散体用于治疗老年痴呆症的作用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于针对环维黄杨星D水溶性差和肠粘膜通透率低的问题，提供一种含有主要药效成分环维黄杨星D及促吸收剂癸酸钠的环维黄杨星D固体分散体及其制备方法，及其在治疗老年痴呆症中的应用。本专利技术的目的是经过以下方法实现的：该环维黄杨星D固体分散体是由下述重量份数配比的原料制成：环维黄杨星D1份、载体材料1～8份、癸酸钠0.1～1份；其中，所述的载体材料是PEG4000，PEG6000，PVPK30，羟丙基甲级纤维素或泊洛沙姆的一种或几种的混合物。本专利技术环维黄杨星D固体分散体可采用如下方法制备：将环维黄杨星D溶于有机溶剂中，再加入载体材料，使载体材料完全溶解，加入促吸收剂癸酸钠，然后在减压条件下旋转蒸发除去溶剂，加热干燥，粉碎过筛即得；所述有机溶剂是乙醇，甲醇，三氯甲烷，四氢呋喃，乙酸乙酯，二氯甲烷，丙酮或其任何两种的混合溶剂。优选乙醇。本专利技术环维黄杨星D固体分散体还可以和稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂中的一种或几种混合制备成各种剂型。优选剂型有胶囊、片剂和滴丸剂。本专利技术制备得到的环维黄杨星D固体分散体表观溶解度较环维黄杨星D可增加7-8倍；体外溶出度增加5倍左右，生物利用度由不足5％增加到31.76％，具有明显的技术进步及创新性。本专利技术的另一目的是提供环维黄杨星D固体分散体在治疗和预防老年痴呆症中的应用。具体的说是环维黄杨星D固体分散体用于制备防治老年痴呆药物的新用途。环维黄杨星D固体分散体经酶学研究表明，具有明显抑制乙酰胆碱酯酶的活性；经动物试验证明，均具有显著改善痴呆小鼠学习记忆功能，并能明显提高SOD的活性，降低MDA的含量，提高脑系数的作用。更进一步地研究表明，环维黄杨星D固体分散体较以环维黄杨星D具有更强的药理活性，具有与明显的技术进步。本专利技术的环维黄杨星D固体分散体原料来源丰富，辅料无毒、无污染，操作简便，使用方便，而且大大提高了环维黄杨星D的溶解度和肠粘膜透过率，从而提高了生物利用度。本专利技术以环维黄杨星D为主要成分，辅以促吸收剂癸酸钠以及水溶性的载体材料，制备成环维黄杨星D固体分散体，并对其进行了一系列研究。1、环维黄杨星D固体分散体中环维黄杨星D的表观溶解度研究将20mg的过量样品(环维黄杨星D为实例1制备得到、环维黄杨星D固体分散体为实例2制备得到)置于10mL具塞离心管中，加去离子水至刻度，超声分散1min，恒温摇床振摇(温度为25℃；振摇频率为50次·min-1)48h后，混悬液15000×g离心10min，上清液稀释后，于242nm处测定吸收度，计算样品中环维黄杨星D的表观溶解度。实验结果见图1。结果显示，环维黄杨星D在与癸酸钠混合制备成固体分散体后，其表观溶解度显著增加，最高可增加7-8倍。表明环维黄杨星D在载体中充分分散，晶型发生改变，达到纳米级别的无定形状态，使得环维黄杨星D的比表面积增大，亲水系数增加，最终使环维黄杨星D的溶解度显著增加。此外，促吸收剂癸酸钠同时也是一种表面活性剂，也能一定程度上增加环维黄杨星D水中溶解度。2、环维黄杨星D固体分散体中环维黄杨星D的体外溶出度研究精密称定环维黄杨星D(实例1制备得到)及相当于环维黄杨星D100mg的固体分散体(实例2制备得到)样品置溶出杯中，溶出介质为人工肠液(pH7.4)900mL；温度为(37±0.5)℃；转速为50r·min-1。于3、5、10、20、30、60、120min取样5mL(同时补入同温溶出介质5mL)，0.45μm微孔滤膜过滤后，高效液相色谱法测定溶出液中药物含量，并计算累积溶出百分率。溶出曲线见图2。由图可见，与环维黄杨星D相比，所制备的环维黄杨星D固体分散体均提高了环维黄杨星D的溶出度。溶出速率测定结果表明：所制备的环维黄杨星D固体分散体提高了环维黄杨星D的溶出速率，环维黄杨星D固体分散体在60min内的累积溶出百分率达到82.03％，而环维黄杨星D的累积溶出百分率仅为17.22％，表明环维黄杨本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种环维黄杨星D固体分散体，其特征在于：该环维黄杨星D固体分散体是由下述重量份数配比的原料制成：环维黄杨星D 1份、载体材料1～8份、癸酸钠0.1～1份；其中，所述的载体材料是PEG4000，PEG6000，PVP K30，羟丙基甲级纤维素或泊洛沙姆。

【技术特征摘要】
1.一种环维黄杨星D固体分散体，其特征在于：该环维黄杨星D固体分散体是由下述重量份数配比的原料制成：环维黄杨星D1份、载体材料1～8份、癸酸钠0.1～1份；其中，所述的载体材料是PEG4000，PEG6000，PVPK30，羟丙基甲级纤维素或泊洛沙姆。2.根据权利要求1所述的一种环维黄杨星D固体分散体，其制备方法为：将环维黄杨星D溶于有机溶剂中，再加入载体材料，使载体材料完全溶解，加入促吸收剂癸酸钠，然后在减压条件下旋转蒸发除去溶剂，加热干燥，粉碎过筛即得；所述有机溶剂是...

【专利技术属性】
技术研发人员：南敏伦，赫玉芳，赵昱玮，白雪，李川晶，赵全成，
申请(专利权)人：吉林省中医药科学院吉林省中医药科学院第一临床医院，
类型：发明
国别省市：吉林,22