一种注射用头孢曲松钠粉针制剂的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种注射用头孢曲松钠粉针制剂的制备方法，属于医药技术领域，包括结晶处理时先在结晶罐中加入第一批溶媒b，然后将头孢曲松钠粗品溶液缓慢加入到结晶罐中，再加入第二批溶媒b；所述溶媒b为丙酮、乙腈或异丙醇中的任一种。本发明专利技术的制备工艺简单，可有效改善产品的品质，得到的产品头孢曲松钠晶体的流动性好、易于分装，质量稳定，并且提高了产品的色级、澄清度及纯度。

【技术实现步骤摘要】
一种注射用头孢曲松钠粉针制剂的制备方法
本专利技术涉及药品的制备方法，尤其是一种抗生素的制备方法，属于医药

技术介绍
头孢曲松钠(CeftriaxoneSodium)是国家基本药物，其化学名为：(6R,7R)-7-[[(2Z)-(2-氨基噻唑-4-基)(甲氧基亚氨基)乙酰基]氨基]-3-[[(2-甲基-6-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1，2,4-三嗪-3-基)硫基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二钠盐三倍半水合物。结构式如下：头孢曲松钠由瑞士罗氏(Roche)公司创制，在第三代头孢菌素中具有长效作用的抗生素，半衰期长，对β-内酰胺酶稳定，组织穿透能力强，通过抑制细菌细胞壁的合成而具有杀菌活性，对广泛的革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌发挥杀菌作用。在7-ACA的3位侧链引入酸性集团获得成功的头孢菌素类注射剂也仅此一类。本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭。本品在水中易溶，在甲醇中微溶，在乙醚中几乎不溶。注射用头孢曲松钠粉针制剂的制备过程一般是先制备头孢曲松钠粗品溶液，然后向其中加入溶析剂进行结晶，最后洗涤晶体并干燥，分装得到成品。头孢曲松钠粗品溶液制备过程一般是用纯水做溶剂进行溶解。头孢曲松钠在结晶过程会受到诸多因素的影响，其在纯水体系中不稳定，容易被氧化降解，引起色级高，直接影响头孢曲松钠的质量；而且不同的结晶控制对晶型的影响很大，并影响产品的粒度、分装性和稳定性，结晶不好还会影响最终产品的过滤速度。专利文献CN1314692C公开了一种头孢曲松钠及其制备方法，是涉及一种与人血清白蛋白(HSA)相对结合率低，快起效头孢曲松钠及其制备方法，具体为在制备过程中加入转钠剂。但是该方法制备的产品含量偏低，普遍在92％左右，并且产品溶液的颜色大于3号，影响产品的稳定性。专利文献CN104031067B公开了一种头孢曲松钠粗品的精制方法，该方法能降低头孢曲松钠在结晶过程的降解。但是该方法在操作过程使用的3,4-二氟苯腈为刺激性物质，二氯甲烷为有动物致癌性溶剂，对生产操作人员和周边环境具有毒害作用。专利文献CN104370941A公开了一种注射用头孢曲松钠的制备方法，该方法是用无菌水溶解头孢曲松钠粗品，易导致头孢曲松钠的降解，从而会降低产物的纯度，导致色级升高，并且会加重副作用的发生，降低药效。
技术实现思路
本专利技术需要解决的技术问题是提供一种注射用头孢曲松钠粉针制剂的制备方法，提高头孢曲松钠晶体粒度的均一性，提高头孢曲松钠粉体的流动性、稳定性及色级。为解决上述技术问题，本专利技术所采用的技术方案是：一种注射用头孢曲松钠粉针制剂的制备方法，结晶处理时先在结晶罐中加入第一批溶媒b，然后将头孢曲松钠粗品溶液缓慢加入到结晶罐中，再加入第二批溶媒b；所述溶媒b为丙酮、乙腈或异丙醇中的任一种。本专利技术技术方案的进一步改进在于头孢曲松钠粗品溶液的制备步骤如下：向反应罐中加入溶媒a和水的混合溶液，控制反应罐内的温度为5～10℃，搅拌并加入头孢曲松钠粗品、稳定剂至溶解完全，然后加入助滤剂和脱色剂、脱色后过滤得到滤饼和滤液，最后用混合溶液洗涤滤饼得到洗液，洗液与滤液合并后得到头孢曲松钠粗品溶液；所述溶媒a为甲醇或乙醇。本专利技术技术方案的进一步改进在于：溶媒a的体积毫升数、水的体积毫升数与头孢曲松钠粗品的重量克数比为1～2:10～20:5；稳定剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或柠檬酸中的任一种，稳定剂的加入量为头孢曲松钠粗品重量的1～5‰；助滤剂为硅藻土、珍珠岩或白陶土中的任一种，脱色剂为活性炭或吸附树脂，脱色剂和助滤剂的加入量均为头孢曲松钠粗品重量的5～10％。本专利技术技术方案的进一步改进在于：第一批溶媒b的体积毫升数与头孢曲松钠粗品的重量克数比为10～30:1。本专利技术技术方案的进一步改进在于：头孢曲松钠粗品溶液以滴加的方式缓慢加入结晶罐，每10g头孢曲松钠粗品，在加入头孢曲松钠粗品溶液的第0～10min时滴加速度为0.8～1.2mL/min，10～20min时滴加速度为1.2～1.5mL/min，20～30min时滴加速度为1.5～3.0mL/min。本专利技术技术方案的进一步改进在于：每10g头孢曲松钠粗品，在加入头孢曲松钠粗品溶液的第0～10min时滴加速度为0.8～1.0mL/min，10～20min时滴加速度为1.2～1.4mL/min，20～30min时滴加速度为1.5～2.0mL/min。本专利技术技术方案的进一步改进在于：采用滴加的方式加入第二批溶媒b，每10g头孢曲松钠粗品，在加入第二批溶媒b的第0～15min时滴加速度为2.0～2.5mL/min，15～30min时滴加速度为2.5～3.0mL/min，30～60min时滴加速度为3.0～5.0mL/min。本专利技术技术方案的进一步改进在于：每10g头孢曲松钠粗品，在加入第二批溶媒b的第0～15min时滴加速度为2.0～2.2mL/min，15～30min时滴加速度为2.5～2.7mL/min，30～60min时滴加速度为3.0～4.0mL/min。本专利技术技术方案的进一步改进在于：所述头孢曲松钠粗品溶液加入结晶罐的过程中结晶罐内的温度为15～25℃，加入过程中的搅拌速度为150～200r/min；再次加入溶媒b时结晶罐内的温度为15～25℃，搅拌速度为80～110r/min。由于采用了上述技术方案，本专利技术取得的技术进步是：本专利技术的制备工艺简单，可有效改善产品的品质，得到的产品头孢曲松钠晶体的流动性好、易于分装，质量稳定，并且提高了产品的色级、澄清度及纯度。本专利技术利用甲醇(或乙醇)和水的混合溶液溶解头孢曲松钠粗品，少量甲醇(或乙醇)的加入增大了头孢曲松钠粗品的溶解度，使得头孢曲松钠粗品能较快速的溶解，与稳定剂的加入相结合，并配合5～10℃的最佳溶解温度，共同使得头孢曲松钠粗品溶解时能够迅速溶解完全，且不易氧化降解，保证了头孢曲松钠的结构稳定性，从而使得终产品头孢曲松钠的含量达到94％以上；其次，甲醇(或乙醇)和作为稳定剂的亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或柠檬酸以及助滤剂均是无毒且价格低廉易得的物质，生产成本低，安全性高，适合大规模工业化生产。本专利技术采用反相滴加结晶技术，使得头孢曲松钠晶体粒度更均一，晶体流动性更好，纯度更高。本专利技术头孢曲松钠结晶过程中将配制好的头孢曲松钠粗品溶液以一定的滴加速度加入到溶析剂中，头孢曲松钠始终处于较高浓度的溶析剂中，与15～25℃的结晶温度及150～200r/min的搅拌速度相配合，使得头孢曲松钠形成较多粒径均一的晶核但是并不沉降；之后再以一定的滴加速度加入溶析剂，进一步降低头孢曲松钠晶体的溶解度，使得头孢曲松钠晶体逐渐从溶液中析出，最终得到的晶体粒度较均一，从而具有优良的流动性，易于分装。而传统工艺是将溶析剂加入到头孢曲松钠粗品溶液中，此种加入方式使得头孢曲松钠粗品溶液始终处于过量的状态，加入溶析剂后极易快速形成许多细小的晶体并裹挟较多的杂质沉降下来，从而导致产品的纯度较低，并且晶体的形成及长大速度不均匀，使得最终得到的晶体粒径不均匀，流动性差，不易于分装，此外，由于晶体粒径的不均匀使得后续的过滤操作难度加大，极易损失头孢曲松钠晶体或增大杂质的含量。本专利技术的制备过程中头孢曲松钠粗品溶液的加入以及第二批溶媒b的加入方式均本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种注射用头孢曲松钠粉针制剂的制备方法，其特征在于：结晶处理时先在结晶罐中加入第一批溶媒b，然后将头孢曲松钠粗品溶液缓慢加入到结晶罐中，再加入第二批溶媒b；所述溶媒b为丙酮、乙腈或异丙醇中的任一种。

【技术特征摘要】
1.一种注射用头孢曲松钠粉针制剂的制备方法，其特征在于：结晶处理时先在结晶罐中加入第一批溶媒b，然后将头孢曲松钠粗品溶液缓慢加入到结晶罐中，再加入第二批溶媒b；所述溶媒b为丙酮、乙腈或异丙醇中的任一种。2.根据权利要求1所述的一种注射用头孢曲松钠粉针制剂的制备方法，其特征在于头孢曲松钠粗品溶液的制备步骤如下：向反应罐中加入溶媒a和水的混合溶液，控制反应罐内的温度为5～10℃，搅拌并加入头孢曲松钠粗品、稳定剂至溶解完全，然后加入助滤剂和脱色剂、脱色后过滤得到滤饼和滤液，最后用混合溶液洗涤滤饼得到洗液，洗液与滤液合并后得到头孢曲松钠粗品溶液；所述溶媒a为甲醇或乙醇。3.根据权利要求2所述的一种注射用头孢曲松钠粉针制剂的制备方法，其特征在于：溶媒a的体积毫升数、水的体积毫升数与头孢曲松钠粗品的重量克数比为1～2:10～20:5；稳定剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或柠檬酸中的任一种，稳定剂的加入量为头孢曲松钠粗品重量的1～5‰；助滤剂为硅藻土、珍珠岩或白陶土中的任一种，脱色剂为活性炭或吸附树脂，脱色剂和助滤剂的加入量均为头孢曲松钠粗品重量的5～10％。4.根据权利要求2所述的一种注射用头孢曲松钠粉针制剂的制备方法，其特征在于：第一批溶媒b的体积毫升数与头孢曲松钠粗品的重量克数比为10～30:1。5.根据权利要求2所述的一种注射用头孢曲松钠粉针制剂的制备方法，其特征在于：头孢曲松钠粗品溶液以滴加的方式缓慢加入结晶罐，每10g头孢曲松钠粗品，在加入头孢曲松钠粗品溶液的第0～10min时滴加速度为0.8～...

【专利技术属性】
技术研发人员：任峰，贾全，张锁庆，田洪年，刘树斌，魏宝军，于亚南，贾金焕，张素霞，
申请(专利权)人：华北制药河北华民药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：河北,13