抗-原肌生长抑制素/潜伏肌生长抑制素抗体及其使用方法技术

本发明专利技术涉及特异性地结合原肌生长抑制素和/或潜伏肌生长抑制素的抗体及其方法和用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗-原肌生长抑制素/潜伏肌生长抑制素抗体及其使用方法相关申请本申请要求2016年1月8日提交的U.S.临时专利申请No.62/276,698、2016年4月27日提交的U.S.临时专利申请No.62/328,597、2016年5月9日提交的U.S.临时专利申请No.62/333,816、2016年5月9日提交的U.S.临时专利申请No.62/333,810、2016年10月26日提交的U.S.临时专利申请No.62/413,278和2016年9月15日提交的国际申请No.PCT/US2016/052014的优先权。各申请的全部内容通过引用并入本文中。序列表本申请包含以ASCII格式电子提交并由此通过引用全文并入的序列表。2017年1月6日生成的所述ASCII拷贝名称为127036-00320_SL.txt且大小为108,683字节。
技术介绍
肌生长抑制素，也称为GDF8，是TGFβ超家族的成员且属于包括两个成员的亚家族：肌生长抑制素和GDF11。如同TGFβ超家族的其它成员，肌生长抑制素和GDF11最初都表达为无活性的前体多肽(分别称为原肌生长抑制素和proGDF11)。肌生长抑制素是骨骼肌质量的公知的负调节剂且通过两个单独的蛋白酶切割步骤从自体抑制性的N-末端前结构域释放。导致“成熟”肌生长抑制素从其非活性复合物局部释放的这些切割事件可以称为超细胞激活。在激活后，成熟肌生长抑制素通过结合I和II型细胞表面受体(Alk4/5和ActRIIB)的复合体发信号，其下游信号传导引起肌萎缩。存在着肌生长抑制素作为用于治疗肌肉萎缩的靶标的兴趣。靶向ActRIIB信号传导途径的多种治疗剂正在完成肌肉萎缩病症的早期和中期临床试验，包括少肌症、肌肉营养不良、恶病质和髋关节置换/髋骨折。但是到目前为止，主要临床策略集中于直接阻断成熟肌生长抑制素和细胞表面受体之间的相互作用，且几种治疗程序由于缺乏特异性(导致不可接受的毒性)和/或功效而中断。因此，存在着对于改进的抗-肌生长抑制素治疗剂的需要。
技术实现思路
本专利技术包括以下认识：阻断肌生长抑制素的激活步骤而非靶向早已激活的肌生长抑制素可以提供在体内选择性地抑制肌生长抑制素信号传导的有利模式。因此，本专利技术可以具有在其中肌生长抑制素信号传导的体内选择性降低有益的任何病症中作为治疗剂的用途。更具体地，本专利技术包括肌生长抑制素激活的特异性抑制可以不仅实现肌肉质量增加而且实现增强的肌肉功能，以及防止肌萎缩和代谢失调的令人惊异的发现。出人意料地，有益的治疗效果也可以在具有神经元和靶组织如靶肌肉之间受损的而非完全丧失的信号传导的受试者中甚至在病变下方获得。据专利技术人对本公开的最好理解，这是首次通过抑制肌生长抑制素信号传导在体内实现这种证明，尽管存在着自从在大约20年前发现肌生长抑制素，已经开发了多种用于抑制肌生长抑制素的拮抗剂的事实。因此，在一个方面中，本专利技术还包括用于通过使用肌生长抑制素抑制剂治疗涉及运动神经元和其靶肌肉之间受损的信号传导的病症的方法，以在受试者中(包括在病变下方)实现治疗益处。因此，在一个方面中，本文公开了用于在受试者中抑制肌生长抑制素激活的方法，该方法包括以下步骤：以在受试者中有效引起以下两种或更多种的量向受试者施用包含特异性地结合原肌生长抑制素/潜伏肌生长抑制素并阻断成熟肌生长抑制素的释放的肌生长抑制素抑制剂(例如，抗体或其抗原结合片段)的组合物：(a)受试者中肌肉组织的质量和/或功能的提高；(b)受试者的代谢速率的提高；(c)受试者的胰岛素敏感性的提高；(d)受试者中棕色脂肪组织水平的提高；(e)受试者中米色脂肪组织水平的提高；(f)受试者中白色脂肪组织水平的降低；(g)受试者中内脏脂肪组织水平的降低；(h)受试者中脂肪组织-肌肉组织的比率的降低；(i)受试者中棕色脂肪组织、米色脂肪组织或肌肉组织的葡萄糖摄取的提高；(j)白色脂肪组织或肝组织的葡萄糖摄取的降低；(k)受试者中肌肉蛋白质分解代谢和/或肌肉氨基酸释放的降低；(l)受试者中胰岛素依赖的血糖控制的提高；(m)受试者中肌肉内脂肪浸润的降低；(n)标准化生活质量测试评分的临床上有意义的提高；(o)受试者中肌肉损失或肌萎缩的预防；和/或(p)受试者中与肌肉功能障碍相关的代谢失调的发生的预防，其中所述受试者是人受试者，例如，从降低的肌生长抑制素信号传导受益的人受试者。在一个实施方式中，该方法进一步包括选择患有肌肉病症或障碍的受试者的步骤。在另一个实施方式中，该方法进一步包括选择患有代谢障碍或处于发生代谢障碍的风险中的受试者的步骤。在一个实施方式中，施用有效量的特异性地结合原肌生长抑制素/潜伏肌生长抑制素和阻断成熟肌生长抑制素的激活的肌生长抑制素抑制剂，例如，抗体或其抗原结合片段，引起受试者的血清中潜伏肌生长抑制素水平的提高，如与对照相比的。在一个实施方式中，受试者具有选自肌病、肌萎缩、肌营养不良和神经损伤的肌肉病症。在一个实施方式中，肌萎缩与运动神经元的缺陷相关。在一个实施方式中，所述缺陷包括遗传突变。在另一个实施方式中，肌萎缩与脊髓性肌萎缩(SMA)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)或重症肌无力相关。在一个实施方式中，神经损伤包括使肌肉受神经支配的神经元的部分去神经支配或者运动神经元和靶肌肉之间受损的信号传导。在一个实施方式中，神经损伤是SCI。在另一个实施方式中，SCI是部分/不完全SCI。SCI中病变的位置可以是沿脊髓的任何地方。在一个实施方式中，SCI包括i)T1-T6；ii)T7-L5；iii)C6-C7；iv)C5-C6；或v)C3-C8之间的病变。在一个实施方式中，受试者处于SCI的急性期；SCI的亚急性期；或SCI的慢性期。在一个实施方式中，受试者具有与SCI相关的代谢障碍或处于发生与SCI相关的代谢障碍的风险中。在一个实施方式中，代谢障碍是或包括胰岛素抵抗、炎症、异常脂质代谢或肌肉内脂肪浸润的增加。在一个实施方式中，肌萎缩包括糖皮质激素诱导的肌萎缩。在一个实施方式中，受试者患有选自I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖症、代谢综合征/前驱糖尿病、心血管疾病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、脊髓损伤(SCI)、低代谢状态、双重糖尿病、库欣病和肥胖综合征的代谢疾病。在一个实施方式中，所述受试者用第二疗法治疗。在一个实施方式中，第二疗法包括神经保护疗法。在另一个实施方式中，神经保护疗法包括干细胞疗法。在一些实施方式中，神经保护疗法是促进运动神经元的存活的药剂。在一些实施方式中，该药剂是奥利索西、利鲁唑或促甲状腺素释放激素。在另一个实施方式中，第二疗法包括剪接校正疗法(splice-correctiontherapy)。在一个实施方式中，剪接校正疗法是运动神经元生存(SMN)校正剂。在一些实施方式中，SMN校正剂是增加受试者中功能性SMN蛋白质的表达的SMN2剪接校正剂。在一些实施方式中，SMN2剪接校正剂是反义分子。在一些实施方式中，SMN2剪接校正剂是(Nusinersen)。在一些实施方式中，反义分子通过静脉内或鞘内注射施用。但是，可以使用其它合适的施用途径。在一些实施方式中，SMN2剪接校正剂是小分子。在一些实施方式中，SMN2剪接校正剂是RG7800(Roche)、RG7916(Roche)或LMI0本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于在受试者中抑制肌生长抑制素激活的方法，该方法包括以下步骤：向所述受试者施用在所述受试者中有效引起以下两种或更多种的量的包含特异性结合原肌生长抑制素/潜伏肌生长抑制素并阻断成熟肌生长抑制素的释放的抗体或其抗原结合片段的组合物：(a)所述受试者中肌肉组织的质量和/或功能的提高；(b)所述受试者的代谢速率的提高；(c)所述受试者的胰岛素敏感性的提高；(d)所述受试者中棕色脂肪组织水平的提高；(e)所述受试者中米色脂肪组织水平的提高；(f)所述受试者中白色脂肪组织水平的降低；(g)所述受试者中内脏脂肪组织水平的降低；(h)所述受试者中脂肪组织‑肌肉组织的比率的降低；(i)所述受试者中棕色脂肪组织、米色脂肪组织或肌肉组织的葡萄糖摄取的提高；(j)白色脂肪组织或肝组织的葡萄糖摄取的降低；(k)所述受试者中肌肉蛋白质分解代谢和/或肌肉氨基酸释放的降低；(l)所述受试者中胰岛素依赖的血糖控制的提高；(m)所述受试者中肌肉内脂肪浸润的降低；(n)生活质量的改善，如通过标准化生活质量测试评价的；(o)所述受试者中肌肉损失或肌萎缩的预防；和/或(p)所述受试者中与肌肉功能障碍相关的代谢失调的发生的预防，其中所述受试者是从降低的肌生长抑制素信号传导受益的人受试者。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.01.08 US 62/276,698;2016.04.27 US 62/328,597;1.一种用于在受试者中抑制肌生长抑制素激活的方法，该方法包括以下步骤：向所述受试者施用在所述受试者中有效引起以下两种或更多种的量的包含特异性结合原肌生长抑制素/潜伏肌生长抑制素并阻断成熟肌生长抑制素的释放的抗体或其抗原结合片段的组合物：(a)所述受试者中肌肉组织的质量和/或功能的提高；(b)所述受试者的代谢速率的提高；(c)所述受试者的胰岛素敏感性的提高；(d)所述受试者中棕色脂肪组织水平的提高；(e)所述受试者中米色脂肪组织水平的提高；(f)所述受试者中白色脂肪组织水平的降低；(g)所述受试者中内脏脂肪组织水平的降低；(h)所述受试者中脂肪组织-肌肉组织的比率的降低；(i)所述受试者中棕色脂肪组织、米色脂肪组织或肌肉组织的葡萄糖摄取的提高；(j)白色脂肪组织或肝组织的葡萄糖摄取的降低；(k)所述受试者中肌肉蛋白质分解代谢和/或肌肉氨基酸释放的降低；(l)所述受试者中胰岛素依赖的血糖控制的提高；(m)所述受试者中肌肉内脂肪浸润的降低；(n)生活质量的改善，如通过标准化生活质量测试评价的；(o)所述受试者中肌肉损失或肌萎缩的预防；和/或(p)所述受试者中与肌肉功能障碍相关的代谢失调的发生的预防，其中所述受试者是从降低的肌生长抑制素信号传导受益的人受试者。2.如权利要求1所述的方法，进一步包括以下步骤：选择患有肌肉病症或障碍的受试者。3.如权利要求1所述的方法，进一步包括以下步骤：选择患有代谢障碍或处于发生代谢障碍的风险中的受试者。4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述量是与对照相比引起循环血清样品中潜伏肌生长抑制素水平的提高的量。5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述受试者具有选自以下的肌肉病症：肌病、肌萎缩、肌营养不良和神经损伤。6.如权利要求5所述的方法，其中所述肌萎缩与运动神经元的缺陷相关。7.如权利要求6所述的方法，其中所述缺陷包括遗传突变。8.如权利要求7所述的方法，其中所述肌萎缩与脊髓性肌萎缩(SMA)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)或重症肌无力相关。9.如权利要求5所述的方法，其中所述神经损伤包括使肌肉受神经支配的神经元的部分去神经支配或者运动神经元和靶肌肉之间受损的信号传导。10.如权利要求5所述的方法，其中所述神经损伤是SCI。11.如权利要求10所述的方法，其中所述SCI是部分/不完全SCI。12.如权利要求11所述的方法，其中所述SCI包括i)T1-T6；ii)T7-L5；iii)C6-C7；iv)C5-C6；或v)C3-C8之间的病变。13.如权利要求10-12中任一项所述的方法，其中所述受试者处于SCI的急性期；SCI的亚急性期；或SCI的慢性期。14.如权利要求13所述的方法，其中所述受试者具有与SCI相关的代谢障碍或处于发生与SCI相关的代谢障碍的风险中。15.如权利要求14所述的方法，其中所述代谢障碍是或包括胰岛素抵抗、炎症、异常脂质代谢或肌肉内脂肪浸润的增加。16.如权利要求5所述的方法，其中所述肌萎缩包括糖皮质激素诱导的肌萎缩。17.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述受试者患有选自I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖症、代谢综合征/前驱糖尿病、心血管疾病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、脊髓损伤(SCI)、低代谢状态、双重糖尿病、库欣病和肥胖综合征...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·多诺范，M·斯特劳布，S·瓦弗斯克，
申请(专利权)人：供石公司，
类型：发明
国别省市：美国,US