细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)通过CDK4/6抑制剂与E3连接酶配体的缀合的降解及使用方法技术

本申请提供式(I)的双官能化合物

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)通过CDK4/6抑制剂与E3连接酶配体的缀合的降解及使用方法相关申请本申请要求2016年4月22日提交的美国临时申请No.62/326,571的优先权和利益，该临时申请的全部内容通过引用结合于此。政府支持本专利技术是在美国国立卫生研究院(TheNationalInstitutesofHealth)授予的基金赠予号R01CA179483的政府支持下完成的。政府拥有本专利技术的某些权利。背景泛素-蛋白酶体途径(UPP)是调节蛋白和降解错误折叠或异常的蛋白的关键途径。UPP对于多种细胞过程是重要的，如果有缺陷或不平衡，则导致多种疾病的发病机制。通过E3泛素连接酶的作用实现泛素与特定蛋白底物的共价连接。这些连接酶包含超过500种不同的蛋白，并且被分类为由其E3官能活性的结构要素限定的多个类别。例如，cereblon(CRBN)与受损的DNA结合蛋白1相互作用并与Cullin4形成E3泛素连接酶复合物，其中CRBN识别的蛋白被泛素化并被蛋白酶体降解。各种免疫调节药物(IMiD)，例如沙利度胺和来那度胺，结合CRBN并调节CRBN在维持常规细胞功能所涉及本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式X的双官能化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.04.22 US 62/3265711.式X的双官能化合物：其中：靶向性配体能够结合于CDK4和/或CDK6；连接基是共价结合于靶向性配体和降解决定子的基团；且降解决定子能够结合于泛素连接酶。2.权利要求1所述的双官能化合物，其中所述靶向性配体具有式TL-1：或其对映异构体、非对映异构体、立体异构体或药学上可接受的盐，其中：A不存在或为C(R4)2；A'为NR5或O；B为；X为N或CH；X2为N或CR5；每个R1独立地为(C1-C4)烷基或(C1-C4)卤代烷基；R2为H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、卤素、OH或NH2；R3为(C6-C10)芳基或包含1至4个选自N、O和S的杂原子的单环或双环杂芳基，其中芳基和杂芳基任选被1个或多个R7取代；或R2和R3与它们连接的碳原子一起形成包含1或2个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环烷基，其中杂环烷基任选被一个或多个R8取代；或R2和R3与它们连接的碳原子一起形成包含1或2个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂芳基，其中杂芳基任选被一个或多个R9取代；每个R4独立地为H或(C1-C4)烷基；R5为H或(C1-C4)烷基；每个R6独立地为(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、卤素、OH或NH2；每个R7独立地为(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、卤素、OH或NH2；或每个R8独立地为(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、卤素、C(O)(C1-C4)烷基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-C4)烷基、C(O)N((C1-C4)烷基)2、(C3-C7)环烷基或杂环烷基，或两个R8与它们连接的碳原子一起形成C(O)；每个R9独立地为(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、卤素、C(O)(C1-C4)烷基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-C4)烷基、C(O)N((C1-C4)烷基)2、(C3-C7)环烷基或杂环烷基；且n和t独立地为0、1、2或3，其中靶向性配体通过旁边的结合于连接基。3.权利要求2所述的双官能化合物，其中X为N。4.权利要求2或3所述的双官能化合物，其中A不存在。5.权利要求2或3所述的双官能化合物，其中A是CH2。6.权利要求2至5中任一项所述的双官能化合物，其中A'是NH。7.权利要求2至6中任一项所述的双官能化合物，其中B为。8.权利要求2至7中任一项所述的双官能化合物，其中n为0。9.权利要求2至8中任一项所述的双官能化合物，其中t为0。10.权利要求2至9中任一项所述的双官能化合物，其中R2为卤素。11.权利要求2至10中任一项所述的双官能化合物，其中R3为包含1至4个选自N、O和S的杂原子的双环杂芳基，任选被一个或多个R7取代。12.权利要求2至8中任一项所述的双官能化合物，其中R2和R3与它们连接的碳原子一起形成包含一个或两个选自N、O和S的杂原子的6-元杂环烷基，任选被一个或多个R8取代。13.权利要求2至8中任一项所述的双官能化合物，其中R2和R3与它们连接的碳原子一起形成包含一个或两个选自N、O和S的杂原子的5-元杂芳基，任选被一个或多个R9取代。14.权利要求2所述的双官能化合物，其中所述靶向性配体具有式TL-Ia或TL-Ib：或。15.权利要求2所述的双官能化合物，其中所述靶向性配体具有式TL-Ic或TL-Id：。16.权利要求2所述的双官能化合物，其中所述靶向性配体具有式TL-Ie或TL-If：或。17.权利要求2所述的双官能化合物，其中所述靶向性配体具有式TL-Ig、TL-Ih或TL-Ii：或。18.权利要求1至17中任一项所述的双官能化合物，其中所述连接基具有式L0：或其对映异构体、非对映异构体或立体异构体，其中p1是选自0至12的整数；p2是选自0至12的整数；p3是选自1至6的整数；每个W独立地为不存在、CH2、O、S、NH或NR19；Z1为不存在、C(O)、CH2C(O)NH、CH2、O、NH或NR19；每个R19独立地为C1-C3烷基；且Q为不存在或NHC(O)CH2，其中连接基通过Q旁边的共价结合于降解决定子，通过Z1旁边的共价结合于靶向性配体。19.权利要求18所述的双官能化合物，其中所述连接基选自：和。20.权利要求1至19中任一项所述的双官能化合物，其中降解决定子具有式D1：或其对映异构体、非对映异构体或立体异构体，其中：Y是键、(CH2)1-6、(CH2)0-6-O、(CH2)0-6-C(O)NR11、(CH2)0-6-NR11C(O)、(CH2)0-6-NH或(CH2)0-6-NR12；Z是C(O)或C(R13)2；R11是H或C1-C6烷基；R12是C1-C6烷基或C(O)-C1-C6烷基；每个R13独立地为H或C1-C3烷基；每个R14独立地为C1-C3烷基；R15是H、氘、C1-C3烷基、F或Cl；每个R16独立地为卤素、OH、C1-C6烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：N格雷，T张，CM奥尔森，Y梁，N奎亚特科夫斯基，
申请(专利权)人：达纳法伯癌症研究所公司，
类型：发明
国别省市：美国,US