由DL-4,4’-联苯基丙氨酸烷基酯制备D-4,4’-联苯基丙氨酸烷基酯或L-4,4’-联苯基丙氨酸烷基酯的方法技术

本发明专利技术涉及一种使用手性二芳酰基酒石酸作为光学拆分剂对DL‑4,4'‑联苯基丙氨酸烷基酯进行光学拆分来制备D‑4,4'‑联苯基丙氨酸烷基酯或L‑4,4'‑联苯基丙氨酸烷基酯的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】由DL-4,4’-联苯基丙氨酸烷基酯制备D-4,4’-联苯基丙氨酸烷基酯或L-4,4’-联苯基丙氨酸烷基酯的方法
本专利技术涉及一种由DL-4,4’-联苯基丙氨酸烷基酯制备D-4,4’-联苯基丙氨酸烷基酯或L-4,4’-联苯基丙氨酸烷基酯的方法，并且更具体地，涉及一种使用手性二芳酰基酒石酸作为光学拆分剂来制备D-4,4’-联苯基丙氨酸烷基酯或L-4,4’-联苯基丙氨酸烷基酯的方法。
技术介绍
4,4’-联苯基丙氨酸烷基酯是由以下化学式1表示的具有手性碳(手性中心)的手性化合物。[化学式1]在化学式1中，*是手性碳(手性中心)，并且R是C1～C4烷基。D-4,4’-联苯基丙氨酸是制备用作心力衰竭的治疗剂等的中性内肽酶抑制剂(如Sacubitril)的关键材料。在常规技术中，使用手性加氢催化剂(国际专利号WO2013/026773(2013))制备具有光学活性的4,4’-联苯基丙氨酸的方法的问题在于必须使用昂贵的手性加氢催化剂，并且必须使用高压氢气。此外，已知使用微生物通过生物反应制备具有光学活性的4,4’-联苯基丙氨酸的方法。例如，已知使用芽孢杆菌属Bacillussp通过水解由DL-N-叔丁氧羰基-4,4’-联苯基丙氨酸甲酯来制备4,4’-联苯基丙氨酸的方法(欧洲专利No.1980622(2007))，该方法由于必须使用在生物过程方面难以处理的微生物而是不利的。此外，还已知的是在钯催化剂存在下，通过使具有光学活性的4-取代的苯丙氨酸衍生物与苯基硼酸进行反应来利用铃木(Suzuki)偶联的制备方法。在这些方法中的一种方法中，是将三氟磺酰基引入酪氨酸衍生物；另一种制备方法是使用4-卤代-苯丙氨酸衍生物。然而，这些方法由于必须使用昂贵且难以处理的钯催化剂而是不利的。此外，已经公开了制备具有光学活性的酰基4,4’-联苯基丙氨酸的方法，其中，使用手性胺作为光学拆分剂使酰基4,4’-联苯基丙氨酸经受光学拆分以形成盐，然后进行水解(欧洲专利No.2387558(2010))，但没有描述所得到的酰基4,4’-联苯基丙氨酸的精确光学纯度。技术问题考虑到相关领域中遇到的问题而完成了本专利技术。因此，本专利技术的一个目的是提供一种使用手性二芳酰基酒石酸作为光学拆分剂使DL-4,4’-联苯基丙氨酸烷基酯经光学拆分来制备具有高光学纯度的光学异构体，例如D-4,4’-联苯基丙氨酸烷基酯或L-4,4’-联苯基丙氨酸烷基酯的方法。
技术实现思路
技术方案为了达到上述目的，本专利技术提供一种制备以下化学式3的D-4,4’-联苯基丙氨酸烷基酯或以下化学式4的L-4,4’-联苯基丙氨酸烷基酯的方法，所述方法包括使用以下化学式2的手性二芳酰基酒石酸作为光学拆分剂来对以下化学式1的DL-4,4’-联苯基丙氨酸烷基酯进行光学拆分。[化学式1][化学式2][化学式3][化学式4]在化学式1、化学式3和化学式4中，R可以彼此相同或不同，且R是C1～C4烷基；以及*是手性碳。在化学式2中，X是氢、C1～C3烷基、氟、氯、溴、碘、氰基或硝基。此外，本专利技术提供了D-4,4’-联苯基丙氨酸烷基酯与手性二芳酰基-D-酒石酸的盐，由以下化学式7来表示。[化学式7]在化学式7中，R是C1～C4烷基；以及X是氢、C1～C3烷基、氟、氯、溴、碘、氰基或硝基。此外，本专利技术提供了由L-4,4’-联苯基丙氨酸烷基酯与手性二芳酰基-L-酒石酸的盐，由以下化学式8来表示。[化学式8]在化学式8中，R是C1～C4烷基；以及X是氢、C1～C3烷基、氟、氯、溴、碘、氰基或硝基。有益效果根据本专利技术，制备D-4,4’-联苯基丙氨酸烷基酯或L-4,4’-联苯基丙氨酸烷基酯的方法能够制备具有高光学纯度的D-4,4’-联苯基丙氨酸烷基酯或L-4,4’-联苯基丙氨酸烷基酯。此外，根据本专利技术，手性二芳酰基酒石酸是制备D-4,4’-联苯基丙氨酸烷基酯或L-4,4’-联苯基丙氨酸烷基酯方法中使用的光学拆分剂，它价格便宜，从而产生经济效益。此外，根据本专利技术，制备D-4,4’-联苯基丙氨酸烷基酯或L-4,4’-联苯基丙氨酸烷基酯的方法非常容易，因此易于应用并能够大规模生产。附图说明图1示意性地示出了制备D-4,4’-联苯基丙氨酸烷基酯的过程；且图2示意性地示出了制备L-4,4’-联苯基丙氨酸烷基酯的过程。具体实施方式以下，将给出本专利技术的详细描述。通常，使用手性光学拆分剂制备光学活性化合物的方法的优点在于，与生物处理相比，化学处理易于使用更简单的装置进行，因此适合于大规模生产。然而，寻找和选择适合用作光学拆分剂的手性化合物被认为是非常重要的，但是很困难。根据本专利技术，为了分离光学异构体混合物，即将DL-4,4’-联苯基丙氨酸烷基酯分离成具有高光学纯度的D-4,4’-联苯基丙氨酸烷基酯或L-4,4’-联苯基丙氨酸烷基酯，采用手性二芳酰基酒石酸作为光学拆分剂，从而达到本专利技术的目的。当使用手性二芳酰基酒石酸作为光学拆分剂来光学拆分DL-4,4’-联苯基丙氨酸烷基酯时，可以获得具有高光学纯度的D-4,4’-联苯基丙氨酸烷基酯或L-4,4’-联苯基丙氨酸烷基酯。具体地，本专利技术涉及一种制备以下化学式3的D-4,4’-联苯基丙氨酸烷基酯或以下化学式4的L-4,4’-联苯基丙氨酸烷基酯的方法，所述方法包括使用下化学式2的手性二芳酰基酒石酸作为光学拆分剂，对以下化学式1的DL-4,4’-联苯基丙氨酸烷基酯进行光学拆分。[化学式1][化学式2][化学式3][化学式4]在化学式1、化学式3和化学式4中，R可以彼此相同或不同，且是C1～C4烷基；以及*是手性碳。在化学式2中，X是氢、C1～C3烷基、氟、氯、溴、碘、氰基或硝基。作为光学拆分剂，化学式2的手性二芳酰基酒石酸可以是以下化学式5的手性二芳酰基-D-酒石酸或以下化学式6的手性二芳酰基-L-酒石酸。[化学式5][化学式6]这里，X可以彼此相同或不同，且X是氢、C1～C3烷基、氟、氯、溴、碘、氰基或硝基。更具体地，在本专利技术中，可以使用化学式5的手性二芳酰基-D-酒石酸作为光学拆分剂来制备化学式3的D-4,4’-联苯基丙氨酸烷基酯，且可以使用化学式6的手性二芳酰基-L-酒石酸作为光学拆分剂来制备化学式4的L-4,4’-联苯基丙氨酸烷基酯。光学拆分反应在有机溶剂的存在下进行，其中有机溶剂包括选自由甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯和甲苯组成的组中的至少一种。在光学拆分反应中，化学式1的DL-4,4’-联苯基丙氨酸烷基酯和化学式2的手性二芳酰基酒石酸以1:0.3～1:1.5的当量比，优选以1:0.4～1:1.2的当量比混合。如果化学式2的手性二芳酰基酒石酸的当量比小于0.3，则会降低光学拆分效率。另一方面，如果其当量比超过1.5，则光学拆分效率得不到进一步的提高，从而抵消了经济效益。在光学拆分后，以盐的形式萃取化学式1的DL-4,4’-联苯基丙氨酸烷基酯，并且所述盐可以是D-4,4’-联苯基丙氨酸烷基酯和手性二芳酰基-D-酒石酸的盐，或者是L-4,4’-联苯基丙氨酸烷基酯和手性二芳酰基-L-酒石酸的盐，所述盐是固体。盐存在于有机溶剂中，并且可以使用本领域公知的任何方法，例如过滤、离心或倾析来进行分离。优选地，使用过滤方法。从有机溶剂中分离盐后，从盐中去除手性二芳酰基-D-酒石酸或手性二芳酰基-L本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备以下化学式3的D‑4,4'‑联苯基丙氨酸烷基酯或以下化学式4的L‑4,4'‑联苯基丙氨酸烷基酯的方法，所述方法包括使用以下化学式2的手性二芳酰基酒石酸作为光学拆分剂来对以下化学式1的DL‑4,4'‑联苯基丙氨酸烷基酯进行光学拆分：[化学式1]

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.04.19 KR 10-2016-00474621.一种制备以下化学式3的D-4,4'-联苯基丙氨酸烷基酯或以下化学式4的L-4,4'-联苯基丙氨酸烷基酯的方法，所述方法包括使用以下化学式2的手性二芳酰基酒石酸作为光学拆分剂来对以下化学式1的DL-4,4'-联苯基丙氨酸烷基酯进行光学拆分：[化学式1][化学式2][化学式3][化学式4]在化学式1、化学式3和化学式4中，R彼此相同或不同，且R是C1～C4烷基；并且，*表示手性碳；以及在化学式2中，X是氢、C1～C3烷基、氟、氯、溴、碘、氰基或硝基。2.根据权利要求1所述的方法，其中，作为光学拆分剂的化学式2的手性二芳酰基酒石酸是以下化学式5的手性二芳酰基-D-酒石酸或以下化学式6的手性二芳酰基-L-酒石酸：[化学式5][化学式6]其中，X彼此相同或不同，且X是氢、C1～C3烷基、氟、氯、溴、碘、氰基或硝基。3.根据权利要求2所述的方法，其中，使用化学式5的手性二芳酰基-D-酒石酸作为光学拆分剂来制备化学式3的D-4,4'-联苯基丙氨酸烷基酯。4.根据权利要求2所述的方法，其中，使用化学式6的手性二芳酰基-L-酒石酸作为光学拆分剂来制备化学式4的L-4,4'-联苯基丙氨酸烷基酯。5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述光学拆分使用溶剂进行，所述溶剂包括选自由甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯和甲苯组成的组中的至少一种。6.根据权利要求1所述的方法，其中，化学式1的DL-4,4'-联苯基丙氨酸烷基酯与化学式2的手性二芳酰基酒石酸以1:0.3至1:1.5的当量比混合。7.根据权利要求2所述的方法，其中，化学式1的DL-4,4'-联苯基丙氨酸烷基酯在光学拆分后以盐的形式沉淀。8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述盐是D-4,4'-联苯基丙氨酸烷基酯与手性二芳酰基-...

【专利技术属性】
技术研发人员：边一锡，刘哲焕，金元燮，
申请(专利权)人：阿米洛吉斯有限公司，
类型：发明
国别省市：韩国,KR